Introduzione: La variabilità glicemica è associata a un aumento delle complicanze CV e influisce sulla qualità di vita nei pazienti con DM2. I GLP-1RA riducono la HbA1c e la variabilità glicemica, aumentando la secrezione di insulina e sopprimendo il glucagone in modo glucosio-dipendente. Tuttavia, non è chiaro se il calo di HbA1c influenzi l’effetto dei GLP-1RA sulla variabilità glicemica. Semaglutide orale, il primo GLP-1RA in compresse, è efficace nel ridurre l’HbA1c rispetto ai comparatori, ma non è chiaro il suo effetto sulla variabilità glicemica. Pertanto, è stata valutata la variabilità glicemica e la sua possibile relazione con l’HbA1c in uno studio randomizzato, in aperto (PIONEER 2) di 52 settimane che ha confrontato semaglutide orale 14 mg con empagliflozin 25 mg nei pazienti con DM2 non controllato con metformina. Metodi: Il profilo glicemico a sette punti auto-misurato (7-point SMBG) è stato valutato al basale e alle settimane 26 e 52. La deviazione standard (SD) del 7-point SMBG è stata utilizzata come misura della variabilità glicemica. È stata eseguita un’analisi di mediazione post-hoc per esplorare l’effetto indiretto della HbA1c sulla relazione fra trattamento e SD del 7-point SMBG alle settimane 26 e 52. Risultati: La SD del 7-point SMBG basale per semaglutide orale (N=411) ed empagliflozin (N=410) era rispettivamente di 2.06 e 2.05 mmol/l. La variazione della SD del 7-point SMBG con semaglutide orale ed empagliflozin è stata rispettivamente di -0.67 e -0.44 mmol/l alla settimana 26, e -0.69 e -0.49 mmol/l alla settimana 52. Le differenze di trattamento (CI 95%) per la SD del 7-point SMBG per semaglutide orale rispetto a empagliflozin alle settimane 26 e 52 erano -0.23 (-0.33, -0.12; p<0.0001) e -0.20 (-0.31, -0.09; p=0.0003) mmol/l, rispettivamente. L’analisi di mediazione ha mostrato che l’effetto indiretto dell’HbA1c rappresentava -0.06 (-0.10, -0.02; p=0.0029) e -0.03 (-0.06, 0.00; p=0.08) mmol/l della differenza di trattamento per la SD del 7-point SMBG rispettivamente alle settimane 26 e 52. Conclusioni: Semaglutide orale riduce significativamente la variabilità glicemica, valutata con la SD del 7-point SMBG, rispetto a empagliflozin. Questo effetto è spiegato solo in misura minima da un’azione indiretta della riduzione di HbA1c.