Liraglutide (GLP1RA) inibisce l’iperglucagonemia indotta da dapagliflozin (SGLT2I)

Introduzione: i trattamenti farmacologici più recenti per il diabete di tipo 2 (T2D) includono gli agonisti del recettore del GLP1 e gli inibitori del co-trasportatore del glucosio SGLT2. Un recente studio in pazienti con T2D ha dimostrato che la combinazione terapeutica di queste due classi di farmaci ha portato ad una riduzione dei livelli di HbA1c. Tuttavia, ad oggi, non ci sono studi che valutino gli effetti della combinazione terapeutica sulla secrezione ormonale e che chiariscano quale sia il possibile meccanismo d’azione. Lo scopo del presente studio è quindi verificare l’efficacia e il meccanismo d’azione della combinazione di dapagliflozin (inibitore di SGLT2) e liraglutide (analogo del GLP1R) per il trattamento del T2D. Materiali e Metodi: sono stati studiati tessuti di pancreas umano, colture di isole pancreatiche umane e modelli animali di topi sani e diabetici. I livelli di glucagone, insulina e somatostatina sono stati misurati tramite analisi ELISA.Risultati: In questo studio è stato dimostrato che il recettore per il GLP1 è localizzato nelle cellule alfa, beta e delta delle isole pancreatiche umane. L’inibizione di SGLT2 con dapagliflozin ha indotto la secrezione di glucagone in colture di isole pancreatiche umane. Questo effetto è indipendente dalla secrezione insulinica ed è notevolmente ridotto dal co-trattamento con liraglutide. L’uso in vitro di un inibitore selettivo del recettore per la somatostatina 2 (SSTR2) CYN154806, è stato usato per esplorare il ruolo della somatostatina. L’inibizione di SSTR2 ha invertito l’effetto inibitorio da parte di liraglutide sulla secrezione di glucagone indotta da dapagliflozin, dimostrando così che la secrezione di somatostatina, stimolata da liraglutide, regola la secrezione di glucagone da parte delle alfa cellule. Studi in topi sani, diabetici (db/db) e topi obesi sottoposti a dieta grassa, hanno confermato che la combinazione terapeutica riduce la glicemia e l’iperglucagonemia in misura maggiore rispetto a ogni singolo agente. Conclusione: i nostri risultati suggeriscono che la combinazione di dapagliflozin e liraglutide ha un potenziale per il trattamento del T2DM e necessita di essere studiata in studi clinici prospettici.