Abstract
Numerosi studi riportano l’associazione tra la Malattia di Huntington (MH), causata dall’accumulo di Huntingtina (HTT) mutata, e il Diabete Mellito (DM). È, inoltre, noto come soggetti diabetici presentino un declino cognitivo che li predispone all’insorgenza di patologie neurodegenerative. In uno studio condotto in modelli murini diabetici, il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato come l’HTT giochi un ruolo chiave nella regolazione metabolica, ipotizzando l’instaurarsi di un loop patologico tra MH e DM. Inoltre, numerosi studi riportano come la somministrazione intranasale di insulina (Ins) migliori le funzioni cognitive in pazienti con neurodegenerazione, e come l’exendina-4 (Ex-4) aumenti la sopravvivenza di modelli murini della MH, e ne migliori l’omeostasi glicemica. Tuttavia, ad oggi, non vi sono dati in letteratura che riportino l’effetto e il meccanismo d’azione delle due molecole ipoglicemizzanti nella MH. Pertanto, lo scopo del presente studio è stato quello di valutare il loro effetto ed il relativo meccanismo molecolare in un modello in vitro della MH, rappresentato da neuroni dopaminergici, trattati con il composto neurotossico 6-idrossidopamina (6-ohda). I dati dimostrano come la 6-ohda sia in grado di indurre un aumento dei livelli di HTT mutata, in associazione ad una riduzione della fosforilazione di HTT in S421, modificazione post-traduzionale associata alla protezione dalla tossicità indotta dall’HTT mutata. Il pretrattamento con Ex-4 o con Ins era in grado di contrastare l’accumulo di HTT mutata, ripristinando i livelli di fosforilazione dell’HTT in S421. L’effetto neuroprotettivo delle molecole ipoglicemizzanti in esame, era mediato dall’attivazione delle chinasi AKT1 e SGK1, nodi cruciali del pathway insulinico, e dalla ridotta espressione di PP2B, fosfatasi responsabile della defosforilazione di HTT in S421. I risultati ottenuti dimostrano come l’Ins e l’Ex-4 siano in grado di contrastare la neurotossicità indotta dall’HTT mutata mediante l’attivazione di un meccanismo protettivo che prevede il ripristino dei livelli di fosforilazione dell’HTT, mediante la regolazione positiva delle chinasi AKT1 e SGK1, e negativa della fosfatasi PP2B.
Tipo: CO
Codice: 93