L’inibizione di SIRT1 mediata dal miRNA 543 attiva l’infiammazione nel diabete mellito di tipo 2

L’analisi del trascrittoma nel diabete mellito di tipo 2 (DMT2) ha evidenziato il ruolo diagnostico e prognostico di miRNA differentemente espressi in condizioni patologiche; in particolare quando i miRNA sono overespressi, permettono di monitorare i diversi stadi e la progressione della malattia. Nonostante i numerosi studi, non è stato compreso quale sia il preciso ruolo dei miRNA nella fisiopatologia del DMT2. A tale scopo abbiamo effettuato uno studio del trascrittoma nel tessuto epatico di topi wild type (IR+/+), eterozigoti (IR+/-) e Knockout (IR-/-) per il recettore insulinico. Tale modello mostra una severa disfunzione metabolica associata a chetoacidosi diabetica. I risultati hanno evidenziato 4 miRNA maggiormente espressi nei IR-/- rispetto ai IR+/+ e agli IR+/-: miR-376b, miR-154, miR-543 e il miR-199b. La real time PCR ha confermato questi risultati, mentre l’analisi bioinformatica ha rivelato interessanti mRNA bersaglio correlati ai dati ottenuti dall’analisi proteomica condotta negli stessi modelli in uno studio precedente nel nostro laboratorio. Tra questi mRNA bersaglio, il più interessante è SIRT1, nuova deacetilasi di HMGB1 coinvolta nella traslocazione di tale proteina e nell’attivazione dello stato infiammatorio mediato dalla stessa. Grazie all’ausilio del MIRTRAP assay abbiamo immunoprecipitato il complesso miR 543/ mRNA SIRT1 nel modello IR-/-, sostenendo l’ipotesi che il mRNA inibito dal miRNA 543 sia quello di SIRT1. Abbiamo evidenziato inoltre, che in condizioni di DMT2, la diminuita espressione di SIRT1 promuove la traslocazione citoplasmatica e successivamente la secrezione di HMGB1 iperacetilata. Tale secrezione di HMGB1 nei sieri, è in grado di attivare lo stato infiammatorio mediato dai macrofagi.
Questo studio identifica nuovi substrati coinvolti nella fisiopatologia del DMT2, utili per essere analizzati sia in ambito clinico sia come possibili biomarcatori, aprendo così nuove prospettive per individuare interessanti bersagli terapeutici non ancora testati.