Elevati livelli di Fetuina-A (Fet-A) sono un fattore di rischio per lo sviluppo di diabete tipo 2, ma nonostante i suoi effetti negativi sulle β-cellule pancreatiche siano noti, l’azione sulle cellule β è inesplorata. Abbiamo esaminato la relazione tra le concentrazioni circolanti di Fet-A e i livelli di glucagone a digiuno in una coorte di 88 individui adulti non diabetici. Nella nostra coorte, possiamo riportare una correlazione positiva dopo correzione per età, sesso e BMI (r=0.306, p<0.01). La Fet-A aveva l’effetto maggiore sulla variabilità dei livelli di glucagone in un modello di regressione multivariata che includeva anche età, sesso, BMI e, separatamente, insulinemia a digiuno o IGF-1, entrambi inibitori della funzione β-cellulare (β=0.297, p<0.01; e β=0.245, p=0.034, rispettivamente). A conferma del ruolo causale della Fet-A, i livelli di glucagonemia sono risultati aumentati in un modello animale di topi CD1 trattati i.p. per 3 giorni consecutivi con Fet-A 750 mg/kg (p<0.001) rispetto ai controlli. Per chiarire i meccanismi molecolari coinvolti abbiamo utilizzato un modello in vitro di cellule pancreatiche α-TC1 6, coltivate per 24h ad alte concentrazioni di glucosio (HG=24 mM), in presenza/assenza di Fet-A 3,5 mg/mL, e/o di IGF-1 (100nM per 24h), e infine stimolate con bassi livelli di glucosio (LG=2 mM per 1h) per indurre la secrezione di glucagone. La Fet-A non ha dimostrato effetti diretti sull’espressione del glucagone indotta dallo stimolo con LG, tuttavia, è stata in grado di interferire con l’inibizione esercitata da IGF-1 in condizioni di LG impedendo l’attivazione indotta da IGF-1 della cascata di fosforilazione PI3K/AKT/FoxO1. In condizioni di HG la secrezione di gucagone è risultata significativamente più alta in presenza di Fet-A, ed abbiamo rilevato la parallela attivazione della cascata infiammatoria mediata da TLR4/NFKB/JNK. Questi risultati suggeriscono che la Fet-A abbia un duplice effetto in grado di indurre l’espressione del glucagone quando non appropriato (ad alto glucosio) e di interferire con l’inibizione fisiologica della funzione β-cellulare in condizioni di ipoglicemia.