Il glucagone induce l’espressione di markers infiammatori nel fegato attraverso NLRP3 inflammasoma

L’insulino-resistenza e il diabete mellito di tipo 2 (DM2) sono associati ad uno stato infiammatorio di basso grado. L’iperglucagonemia contribuisce all’eziopatogenesi del DM2 ma il suo ruolo pro-infiammatorio non è noto. In un gruppo di 132 soggetti adulti non diabetici abbiamo osservato una significativa (p<0.01) correlazione tra livelli circolanti di glucagone e markers infiammatori, quali componente 3 del complemento (C3, r=0.227), fibrinogeno (FGG, r=0.193) e proteina C-reattiva (hsPCR, r=0.230), dopo correzione per età e sesso. Per valutare se il glucagone avesse effetti diretti sull’espressione epatica dei markers infiammatori abbiamo trattato cellule di epatocarcinoma umano (HepG2) con glucagone per 24h e abbiamo misurato i suoi effetti sull’espressione di C3, FGG e PCR a livello di mRNA. Il glucagone induceva un significativo (p<0.05) aumento dell’espressione genica di C3 (~4 volte), di FGG (~2.5 volte) e di PCR (~2 volte) in modo dose-dipendente. Poiché è noto il ruolo chiave dell’attivazione dell’inflammasoma nella regolazione dei processi infiammatori, abbiamo valutato il clivaggio della procaspasi-1 a caspasi-1 mediante Western Blot come marcatore dell’attivazione dell’infiammazione mediata da NLRP3 inflammasoma. Il trattamento con glucagone induceva un significativo aumento fino a 2.5 volte del clivaggio della procaspasi-1 a caspasi-1 in modo dose-dipendente. Il pretrattamento con uno specifico inibitore del recettore del glucagone era in grado di bloccare gli effetti stimolatori pro-infiammatori del glucagone sia a livello trascrizionale che proteico. Questi dati in vivo e in vitro suggeriscono che l’iperglucagonemia possa indurre uno stato infiammatorio stimolando direttamente la sintesi di molecole infiammatorie (C3, FGG e PCR) a livello epatico attraverso la via di attivazione di NLRP3 inflammasoma.