Effetti protettivi di Baricitinib in un modello di danno metabolico indotto da dieta ipercalorica

L’infiammazione metabolica di basso grado (“metaflammation”) svolge un ruolo chiave nella patogenesi del danno metabolico. JAK/STAT è un potenziale regolatore che coinvolge più di 50 recettori di citochine, le quali svolgono un ruolo fondamentale nella fisiopatologia della metaflammation. Abbiamo quindi studiato gli effetti dell’inibitore Jak1/2 baricitinib, recentemente approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide, in un modello murino di dieta ricca di grassi e zuccheri. Topi maschi C57BL/6 di 4 settimane sono stati assegnati in modo casuale a tre gruppi sperimentali (n=15 per gruppo): dieta normocalorica (ND), dieta ricca in grassi e zuccheri (45 kJ% di grassi, 35 kJ% di zucchero; HD) per 22 settimane e topi nutriti con HD e trattati con baricitinib (10 mg/kg die, po) per le ultime 16 settimane (HD+Bar).I topi esposti alla HD hanno mostrato aumento di peso (P<0,05); aumento dei livelli di TG sierici, colesterolo, LDL (P<0,05); livelli più alti di glucosio nel sangue (P<0,05) e una compromissione dell'OGTT, rispetto ai topi nutriti con ND. La HD ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di leptina, resistina e insulina (P<0,05), parallelamente a una compromissione della trasduzione del segnale dell'insulina nel fegato e nei muscoli scheletrici e una riduzione di GIP, GLP-1 (P<0,05) e grelina (P<0,05). La HD ha inoltre determinato l’incremento sistemico di citochine proinfiammatori come IL-1β, P<0.01; INF-g; TNF-α (P<0.05) e la riduzione delle citochine antinfiammatori IL-10; IL-6 (P<0,05). HD+Bar ha ridotto le anomalie metaboliche, determinando il ripristino della cascata dell’insulina: effetti associati al miglioramento della miosteatosi indotta dalla dieta, dell'espansione mesangiale e della proteinuria associata. La protezione del muscolo scheletrico e renale era correlata agli effetti sul bersaglio, essendo inibita da baricitinib la via Jak2/Stat2 locale. In sintesi, i nostri dati suggeriscono che JAK/STAT potrebbe rappresentare un nuovo candidato per il trattamento di disordini metabolici legati all'alimentazione, quindi per il trattamento del diabete di tipo 2 e/o sue complicazioni.