Un insolito caso di ipoglicemia iperinsulinemica da nesidioblastosi e insulinoma

a cura di Francesco Dotta1, Anna Solini2

1U.O.C. Diabetologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Università degli Studi di Siena; 2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa

Angela Dardano, Sara Barone, Giuseppe Daniele, Jancy Joseph Kurumthodathu, Stefano Del Prato, Roberto Miccoli

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale; UO di Malattie Metaboliche e Diabetologia Università degli Studi di Pisa

DOI: 10.30682/ildia1804h

[protected]

>Scarica l’articolo in formato PDF

Introduzione

L’ipoglicemia iperinsulinemica (HH) è una rara condizione caratterizzata da inappropriata secrezione di insulina rispetto ai valori di glicemia. In condizioni fisiologiche, le cellule beta secernono insulina per mantenere la glicemia nel range di 3,3-5,6 mmol/l (1). Nell’ipoglicemia iper-insulinemica, la fine regolazione della secrezione di insulina è perturbata e l’insulina continua a essere secreta in presenza di ipoglicemia (2). L’HH può riconoscere cause genetiche (congenite) o non genetiche. Tra le prime, sono stati descritti difetti in diversi geni tra cui ABCC8, KCN11, GCK, SCHAD, GLUD1, SLC16A1, HNF1A, HNF4A e UCP2.

In questo case report, verrà descritto un raro e insolito caso di ipoglicemia iperinsulinemica in età adulta dovuto a nesidioblastosi e insulinoma.

Storia clinica

DD è una giovane donna, di 43 anni, ricoverata presso la UO di Malattie Metaboliche e Diabetologia dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana per “sindrome ipoglicemica”.

Anamnesi familiare e fisiologica: l’anamnesi familiare risultava positiva per diabete mellito tipo 2 e negativa per malattie del pancreas o patologie a carattere eredo familiare. Nulla di particolare emergeva dall’anamnesi fisiologica.

Anamnesi patologica remota: la paziente riportava pregresso episodio di trombosi della vena centrale retinica sinistra e diagnosi di mutazione nel gene della metilentetraidrofolato reduttasi (in eterozigosi). Non risultava altra patologia degna di nota né la paziente era stata sottoposta a interventi chirurgici.

Anamnesi patologica prossima: la paziente riferiva apparente stato di buona salute fino al 2012, quando insorgeva un primo episodio caratterizzato da difficoltà nel risveglio mattutino e amnesia temporanea, risoltosi con l’assunzione di carboidrati. In seguito, si presentavano numerosi episodi caratterizzati dall’insorgenza di profonda astenia, sudorazione algica, palpitazioni, difficoltà di concentrazione, sia a digiuno sia in fase post-prandiale, con prevalenza di sintomi e segni neuroglicopenici. Tale sintomatologia regrediva con l’assunzione di carboidrati semplici e complessi. Per tale motivo, la paziente aveva iniziato a monitorare la glicemia capillare riscontrando, in occasione dei sintomi descritti, valori di glicemia inferiori a 60 mg/dl (circa la metà delle misurazioni effettuate). Per caratterizzare il quadro clinico, nel 2013, veniva eseguita una curva da carico orale di glucosio (tempi 0-180’), interpretata come diagnostica per ipoglicemia reattiva. La paziente iniziava, quindi, una dieta con pasti frazionati nel corso della giornata. Tuttavia, gli episodi ipoglicemici persistevano, diventando più frequenti e più severi, con sintomi neuroglicopenici e glicemia capillare <40 mg/dl, nonostante le corrette modifiche dietetico-comportamentali. Inoltre, negli ultimi due anni, la paziente registrava un progressivo incremento ponderale fino a 20 kg dal primo episodio di ipoglicemia. Lo studio dei marcatori neuroendocrini e della funzione ipofisaria, tiroidea e gonadica, suggerito in ambiente specialistico, risultava nella norma e gli esami ematochimici generali non evidenziavano alterazioni degne di nota, a parte una glicemia su prelievo venoso, a digiuno, pari a 50 mg/dl. L’ecografia e la TC dell’addome, senza e con mezzo di contrasto, eseguite nel 2014, risultavano negative per lesioni organiche a carico del pancreas e di altri organi. La paziente veniva, pertanto, indirizzata al nostro reparto di Malattie Metaboliche e Diabetologia con diagnosi di “sindrome ipoglicemica di natura da determinare”.

Esame obiettivo: all’ingresso, l’esame obiettivo non evidenziava alterazioni degna di nota a carico dei principali organi e apparati, a parte una condizione di obesità di classe I (indice di massa corporea 31 kg/m2).

Decorso clinico: la glicemia su prelievo venoso a digiuno risultava pari a 53 mg/dl e l’HbA1c a 26 mmol/M (4.5%). Nessuna alterazione era evidente a carico dei principali esami biochimici e dei marcatori tumorali.

1° QUESITO

Come diagnosticare e classificare l’ipoglicemia in un soggetto adulto?

L’ipoglicemia può essere definita come una condizione metabolica caratterizzata da una ridotta concentrazione plasmatica di glucosio associata a sintomi e segni autonomici e neuroglicopenici (3-4). Nel soggetto adulto non diabetico e apparentemente sano, l’ipoglicemia è un evento raro per l’efficacia di un ridondante meccanismo di contro-regolazione. La soglia glicemica al di sotto della quale è possibile definire tale condizione è variabile ed è influenzata da diversi fattori (età, sesso, presenza ed efficacia della risposta ormonale contro-regolatoria, soglia individuale di comparsa dei sintomi, malattie intercorrenti o concomitanti…). I sintomi e i segni di ipoglicemia compaiono normalmente per una concentrazione media di glucosio plasmatico di circa 55 mg/dl (3.0 mmol/l) e caratteristicamente si associano a soppressione della secrezione di insulina (livelli plasmatici inferiori a 3 μU/ml), livelli di C-peptide inferiori a 0.6 ng/ml e livelli di pro-insulina inferiori a 5.0 pmol/l (5). Per la diagnosi clinica di ipoglicemia e per avviare l’iter diagnostico-terapeutico, deve essere soddisfatta la triade di Whipple: 1) presenza di sintomi, segni o entrambi caratteristici dell’ipoglicemia; 2) riscontro di una ridotta concentrazione plasmatica di glucosio; 3) risoluzione dei sintomi o dei segni clinici dopo il ripristino della normoglicemia (5). In assenza della triade di Whipple, il soggetto, che non ha una patologia specifica, può essere esposto a valutazioni, costi e potenziali eventi avversi, senza significativi benefici. Una rara eccezione per cui la triade di Whipple potrebbe non essere applicabile è rappresentata da un soggetto incapace di comunicare i sintomi di ipoglicemia.

Sono state proposte diverse classificazioni dell’ipoglicemia, a seconda della causa (“ipoglicemia esogena, insulino mediata o insulino indipendente” vs “ipoglicemia endogena”) o del momento in cui l’ipoglicemia si verifica (“ipoglicemia a digiuno vs ipoglicemia postprandiale”) (1). Una classificazione più utile nella pratica clinica distingue l’ipoglicemia che si manifesta in un “soggetto apparentemente sano” rispetto a quella che insorge in un “paziente affetto da patologia cronica o in trattamento farmacologico potenzialmente rilevante” (5-6).

Nel caso della nostra paziente, la triade di Whipple era soddisfatta; erano stati, infatti, registrati episodi di ipoglicemia sintomatici e che regredivano dopo somministrazione di carboidrati e normalizzazione della glicemia.

Veniva, quindi, avviato l’iter diagnostico raccomandato nelle sindromi ipoglicemiche. La ricerca delle sulfaniluree nelle urine e degli autoanticorpi anti insulina e anti recettore dell’insulina risultava negativa, escludendo sia una condizione di ipoglicemia factitia sia una forma autoimmune. La paziente veniva sottoposta a test del digiuno, interrotto per ipoglicemia sintomatica alla 18° ora (glicemia 36 mg/dl; insulina 11.9 μU/ml; C-peptide 5.2 ng/ml). I valori di glicemia, C-peptide e insulina durante il test permettevano di porre una diagnosi iniziale di ipoglicemia da iperinsulinismo endogeno.

Nell’adulto apparentemente sano, la causa più frequente di ipoglicemia con iperinsulinismo endogeno è l’insulinoma. In un soggetto con documentata ipoglicemia iperinsulinemica endogena a digiuno o post prandiale, screening negativo per agenti ipoglicemizzanti secretagoghi e assenza di anticorpi anti insulina circolanti, è raccomandata la ricerca strumentale di un insulinoma (5).

2° QUESITO

Nel sospetto clinico di insulinoma, quali indagini strumentali sono indicate?

La localizzazione pre-chirurgica dell’insulinoma può essere non invasiva o invasiva. Le indagini strumentali iniziali, non invasive, includono l’ecografia trans-addominale, la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RMN) (5, 7). Nella nostra paziente sia l’ecografia sia la TC spirale ad alta definizione dell’addome risultavano negative per lesioni riferibili a insulinoma. D’altra parte, poiché il 90% circa degli insulinomi è inferiore ai 2 cm, la localizzazione dell’insulinoma può essere difficoltosa (8). L’ecografia trans-addominale ha una modesta sensibilità nell’identificare gli insulinomi; la sensibilità della TC varia tra il 33 e il 64% e, sebbene quella della RMN sia leggermente superiore, il valore medio della sensibilità di tale indagine rimane di circa il 45% (9). Nel nostro caso, per motivi di claustrofobia, non è stato possibile eseguire l’indagine RMN.

Durante la degenza, gli episodi ipoglicemici sono diventati frequenti e severi, rendendo necessaria l’infusione di glucosio e.v., in particolare durante le ore notturne. Pertanto, in accordo con i Colleghi Radiologi, veniva eseguito studio angiografico del tripode celiaco con prelievi eseguiti a 30, 60 e 120 secondi dopo stimolazione mediante bolo di calcio gluconato in arteria mesenterica superiore, splenica e gastroduodenale (Tab. 1).

La risposta al test risultava altamente indicativa di inappropriata secrezione insulinica nella regione dell’arteria gastroduodenale e il dato era, quindi, suggestivo di lesione a livello della testa del pancreas. Sulla base di tali rilievi veniva deciso di sottoporre la paziente a laparotomia esplorativa. Sebbene attraverso la palpazione manuale del pancreas e l’ecografia intra-operatoria non fosse stato possibile localizzare noduli a livello pancreatico, in considerazione del risultato del cateterismo arterioso, si procedeva a duodenocefalopancreasectomia (DCP), robot-assistita, estesa fino all’istmo e alla regione iuxtaistmica. Nel decorso post-operatorio, si assisteva al persistere dell’ipoglicemia e si proseguiva con infusione di soluzione glucosata e.v. Una volta ripresa l’alimentazione per os, personalizzata in base a valutazione nutrizionale e in attesa dell’esame istologico definitivo, la paziente veniva sottoposta a tentativi terapeutici per il controllo degli episodi di ipoglicemia. La terapia con analoghi della somatostatina e calcio antagonisti (verapamil, nifedipina) risultava inefficace, mentre il diazossido veniva sospeso per comparsa di eventi avversi gastrointestinali e di edema. Il prednisone si dimostrava l’unico presidio efficace nel controllare gli episodi di ipoglicemia; in dimissione, veniva prescritto sistema di monitoraggio Flash (FGM) dotato di allarme. L’esame istologico definitivo evidenziava: “parenchima pancreatico con componente esocrina a struttura conservata contenente numerose insule di dimensioni aumentate con variabilità del diametro, nuclei ipercromatici e prominenti nucleoli e presenza di alcuni complessi duttulo-insulari”. All’indagine immunoistochimica, le insule mostravano positività diffusa per glucagone, insulina, cromogranina e sinaptofisina. I reperti erano compatibili con la diagnosi di nesidioblastosi (Figg. 1a e 1b).

A distanza di 6 mesi dall’intervento chirurgico, in corso di terapia con prednisone, si assisteva, tuttavia, alla ricomparsa di episodi ipoglicemici severi (40 mg/dl; C-peptide 5.68 ng/ml), che venivano registrati dal sistema di monitoraggio. Veniva, quindi, programmato nuovo ricovero e, dopo valutazione multidisciplinare, veniva deciso di sottoporre la paziente a pancreasectomia totale, robot-assistita. Nel corso dell’intervento, la palpazione e l’ecografia intra-operatoria della coda pancreatica permettevano di rilevare una tumefazione di circa 1 cm. L’esame istologico estemporaneo risultava diagnostico per insulinoma. La paziente veniva sottoposta a intervento di enucleazione della lesione, mentre veniva preservata una piccola componente di tessuto pancreatico. L’esame istologico definitivo confermava la diagnosi di insulinoma (Figg. 2a e 2b).

Follow-up

Dopo il secondo intervento chirurgico, la paziente si è mantenuta in buone condizioni generali, asintomatica, con conservata funzione pancreatica esocrina. La terapia con prednisone è stata sospesa per la comparsa di effetti iatrogeni. La paziente mantiene una buona qualità della vita, non ha sviluppato diabete mellito e i valori glicemici sono parzialmente ripristinati nelle ore diurne, tendono all’ipoglicemia nelle ore notturne, ma son ben controllati dalla dieta frazionata. L’ultima TC eseguita a distanza di 6 mesi non ha evidenziato ripresa di malattia a livello del tessuto pancreatico residuo. Tuttavia, in considerazione della prima diagnosi istologica di nesidioblastosi, la paziente prosegue attenta sorveglianza clinica e il monitoraggio Flash del glucosio.

3° QUESITO

È possibile differenziare l’insulinoma dalla nesidioblastosi in fase pre-chirurgica?

La nesidioblastosi è una rara causa di HH nell’adulto (0.7-5% circa di tutti i casi di HH) (10-12). Il termine “nesidioblastosi” deriva dal greco “nesidion” (isola) e “blastos” (germogliare) e fu coniato nel 1938 da George Laidlaw per descrivere la diffusa proliferazione delle cellule insulari, originante dall’epitelio dei dotti pancreatici (13). La definizione di nesidioblastosi dell’adulto rimane tuttora controversa. Alcuni autori utilizzano il termine di “sindrome ipoglicemica di origine pancreatica non secondaria a insulinoma” (NIPHS) e la nesidioblastosi rappresenterebbe l’equivalente istopatologico dell’NIPHS, con diffusa iperfunzione beta cellulare (non necessariamente uniforme in tutti i casi) (14). Nei neonati, in cui la nesidioblastosi rappresenta la causa principale di ipoglicemia persistente iperinsulinemica, sono state identificate mutazioni a carico di alcuni geni, tra cui quelli che codificano per SUR1, Kir6.2, glutammato deidrogenasi, glucochinasi (15). Il primo caso di nesidioblastosi idiopatica dell’adulto è stato descritto circa 40 anni fa (16). I casi descritti in età adulta sono comunque rari e, in questa fascia di età, la nesidioblastosi si presenta come un disordine eterogeneo. Sono stati descritti anche casi di nesidioblastosi in soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica, in particolare bypass gastrico Roux-en-Y (17-18) e casi associati a uso prolungato di sulfanilurea (19).

Il problema più critico nella gestione dei soggetti adulti con nesidioblastosi è essenzialmente legato alla difficoltà di eseguire una diagnosi differenziale con l’insulinoma e alla strategia terapeutica più opportuna, per la quale mancano precise indicazioni o linee guida.

La diagnosi differenziale tra nesidioblastosi e insulinoma in fase pre-chirurgica è complessa e alcuni elementi clinici, di laboratorio e strumentali possono risultare addirittura fuorvianti. Nel nostro caso, gli episodi di ipoglicemia si presentavano sia a digiuno sia in fase post prandiale, mentre nella nesidioblastosi l’ipoglicemia è generalmente, ma non esclusivamente, reattiva. Il test del digiuno, nel nostro caso, è risultato positivo, contrariamente a quanto accade di solito nella nesidioblastosi. L’imaging non invasivo è risultato negativo per la localizzazione dell’insulinoma, così come accade per la nesidioblastosi, sebbene sia ben noto che un imaging negativo non escluda la presenza di tumore neuroendocrino. Al momento, dunque, non vi è un test diagnostico affidabile che possa distinguere prima dell’intervento la nesidioblastosi dal tumore neuroendocrino. La stimolazione intra-arteriosa con calcio gluconato è utile per localizzare la sede del pancreas maggiormente interessata dal processo iperplasico beta insulare (20), anche se non alla portata di tutti i centri e può presentare delle limitazioni (21). Nel nostro caso, infatti, tale indagine ha permesso di rilevare un’ipersencrezione selettiva di insulina e non generalizzata, come accade tipicamente per la nesidioblastosi (10). D’altra parte, è bene ricordare che in alcuni casi di nesidioblastosi a distribuzione più focale si può avere una risposta che simula l’insulinoma (“pseudo-insulinoma pattern”). Una più recente opzione diagnostica, rappresentata dalla 18F-di-idrossi-fenil-alanina (18F-DOPA) PET, sembra promettente (22), sebbene il suo reale valore nella localizzazione dell’insulinoma in soggetti adulti con HH sia ancora limitato (23).

In assenza di elementi diagnostici certi in fase pre-operatoria, è indicata una laparotomia esplorativa, durante la quale l’esplorazione manuale del pancreas e l’ecografia intra-operatoria permettono di localizzare il tumore neuroendocrino in oltre il 90% dei casi. In caso di mancata localizzazione della lesione, è suggerito l’intervento chirurgico di resezione pancreatica. Nel nostro caso, l’opzione scelta è stata quella della DCP, anche in considerazione del risultato dell’angiografia selettiva, nell’ipotesi diagnostica iniziale di insulinoma, a dispetto della quale, l’esame istologico ha evidenziato il quadro di nesiodioblastosi, in assenza di elementi diagnostici per tumore neuroendocrino. L’estensione della chirurgia nei casi di nesiodioblastosi (“too much” vs “too little”) (24) è ancora controversa. La pancreasectomia subtotale (75-90%) è considerata il trattamento di scelta (25). Uno studio retrospettivo ha dimostrato un significativo, transitorio miglioramento della qualità della vita nei soggetti sottoposti a pancreasectomia subtotale (26), sebbene l’insorgenza di diabete mellito o di ipoglicemia ricorrente siano complicanze di cui tener conto. Alcuni autori suggeriscono di abbandonare gli approcci chirurgici tradizionali e di effettuare una pancreasectomia parziale “gradiente guidata” mediante stimolazione selettiva intra-arteriosa con calcio gluconato.

In caso di persistenza dell’ipoglicemia, nonostante la terapia medica, può essere indicato un ulteriore intervento chirurgico di pancreasectomia “near total” (27). Nel nostro caso, la ricomparsa degli episodi di ipoglicemia, dopo un periodo di relativo benessere, ha indotto a programmare un secondo intervento chirurgico di pancreasectomia. La strategia terapeutica è stata, tuttavia, modificata in sede intra-operatoria per il riscontro di lesione nodulare fortemente sospetta per tumore neuroendocrino. L’esame istologico estemporaneo e definitivo confermava la diagnosi di insulinoma e veniva scelto di effettuare l’enucleazione del nodulo della coda pancreatica, preservando il tessuto pancreatico residuo.

Il nostro caso descrive un quadro di ipoglicemia iperinsulinemica dovuta alla presenza di nesiodioblastosi e insulinoma. La presenza (contestuale o in epoca successiva) di nesiodioblastosi e tumore neuroendocrino del pancreas è molto rara. In base alla revisione della letteratura, tale associazione è stata descritta in 13 casi, di cui 8 presentavano insulinoma (multiplo in 2 casi e maligno in un caso) (28). La peculiarità del nostro caso consiste nel fatto che la diagnosi di nesidioblastosi e insulinoma non è stata contestuale al primo intervento, ma le due condizioni si sono presentate in epoche diverse, influenzando le scelte terapeutiche. Il nostro case report e i casi descritti in letteratura di coesistenza di nesiodioblastosi e insulinoma suggeriscono la possibilità che esista uno spettro continuo di cambiamenti proliferativi a livello beta cellulare, pur rimanendo, a oggi, una mera speculazione.

CONCLUSIONI

In conclusione, sebbene si tratti di una condizione patologica rara, la nesiodioblastosi deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale dell’ipoglicemia iperinsulinemica nell’adulto. Il riconoscimento di tale patologia prima della terapia chirurgica rappresenta una sfida ancora aperta, ma è auspicabile una diagnosi precoce perché l’ipoglicemia nella nesidioblastosi può avvalersi, in alcuni casi, della terapia medica. Laddove la terapia medica fallisca, può rendersi necessario un intervento chirurgico di resezione pancreatica, ma i rischi e benefici di tale decisione devono essere valutati attentamente, per le complicanze chirurgiche, per la possibile insorgenza di diabete mellito e per le conseguenze sulla qualità della vita. Infine, è necessario considerare, sebbene sia molto rara, la presenza, nello stesso soggetto, contestuale o meno, di diverse alterazioni della beta cellula, soprattutto in caso di persistenza/recidiva dell’ipoglicemia.

BIBLIOGRAFIA

  1. Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med. 1995 Apr 27; 332(17): 1144-1152.
  2. Nessa A et al. Hyperinsulinemic Hypoglycemia – The Molecular Mechanisms. Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Mar 31; 7: 29.
  3. Desimone ME et al. Non-Diabetic Hypoglycemia. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
  4. Kittah NE et al. Management of endocrine disease: Pathogenesis and management of hypoglycemia. Eur J Endocrinol. 2017 Jul; 177(1): R37-R47.
  5. Cryer PE et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar; 94(3): 709-728.
  6. Martens P et al. Approach to the patient with spontaneous hypoglycemia. Eur J Intern Med. 2014 Jun; 25(5): 415-421.
  7. Taye A et al. Diagnosis and management of insulinoma: current best practice and ongoing developments. Research and Reports in Endocrine Disorders 5: 125-133, 2015.
  8. Vaidya A et al. Clinical problem-solving. Lying low. N Engl J Med. 2011 Mar 3; 364(9): 871-875.
  9. Noone TC et al. Imaging and localization of islet-cell tumours of the pancreas on CT and MRI. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005 Jun; 19(2): 195-211.
  10. Anlauf M et al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia in 15 adults with diffuse nesidioblastosis: diagnostic criteria, incidence, and characterization of beta-cell changes. Am J Surg Pathol. 2005 Apr; 29(4): 524-533.
  11. García-Santos EP et al. Nesidioblastosis. A case of hyperplasia of the islets of Langerhans in the adult. Pancreatology. 2013 Sep-Oct; 13(5): 544-548.
  12. Dravecka I et al. Nesidioblastosis in adults. Neoplasma 61(3): 252-256, 2014.
  13. Laidlaw G. Nesidioblastoma, the islet tumor of the pancreas Am J Pathol. 1938 Mar; 14(2): 125-134.5.
  14. Service FJ. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia: a novel syndrome of hyperinsulinemic hypoglycemia in adults independent of mutations in Kir6.2 and SUR1 genes. J Clin Endocrinol Metab. 1999 May; 84(5): 1582-1589.
  15. Greer RM et al. Genotype-phenotype associations in patients with severe hyperinsulinism of infancy. Pediatr Dev Pathol. 2007 Jan-Feb; 10(1): 25-34.
  16. Sandler R. Hypoglycemia and endogenous hyperinsulinism complicating diabetes mellitus. Application of the C-peptide assay to diagnosis and therapy. Am J Med. 1975 Nov; 59(5): 730-736.
  17. Service GJ et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery. N Engl J Med. 2005 Jul 21; 353(3): 249-254.
  18. Patti ME et al. Severe hypoglycaemia post-gastric bypass requiring partial pancreatectomy: evidence for inappropriate insulin secretion and pancreatic islet hyperplasia. Diabetologia. 2005 Nov; 48(11): 2236-2240.
  19. Rayman G et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia due to chlorpropamide-induced nesidioblastosis. J Clin Pathol. 1984 Jun; 37(6): 651-654.
  20. Thompson SM et al. Selective Arterial Calcium Stimulation With Hepatic Venous Sampling Differentiates Insulinoma From Nesidioblastosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov; 100(11): 4189-4197.
  21. Wiesli P et al. Selective arterial calcium stimulation and hepatic venous sampling in the evaluation of hyperinsulinemic hypoglycemia: potential and limitations. J Vasc Interv Radiol. 2004 Nov; 15(11): 1251-1256.
  22. Kauhanen S et al. Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine (18F-DOPA) positron emission tomography as a tool to localize an insulinoma or beta-cell hyperplasia in adult patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr; 92(4): 1237-1244.
  23. Tessonnier L et al. Limited value of 18F-F-DOPA PET to localize pancreatic insulin-secreting tumors in adults with hyperinsulinemic hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan; 95(1): 303-307.
  24. Klöppel G et al. Adult diffuse nesidioblastosis: genetically or environmentally induced? Hum Pathol. 2008 Jan; 39(1): 3-8.
  25. Witteles RM et al. Adult-onset nesidioblastosis causing hypoglycemia: an important clinical entity and continuing treatment dilemma. Arch Surg. 2001 Jun; 136(6): 656-663.
  26. Vanderveen KA et al. Outcomes and quality of life after partial pancreatectomy for noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia from diffuse islet cell disease. Surgery. 2010 Dec; 148(6): 1237-1245.
  27. Kowalewski AM et al. The diagnosis and management of congenital and adult-onset hyperinsulinism (nesidioblastosis) – literature review. Pol J Pathol 68(2): 97-101, 2017.
  28. Valli V et al. Nesidioblastosis coexisting with non-functioning islet cell tumour in an adult. Endokrynol Pol 66(4): 356-360, 2015.

[/protected]