a cura di Francesco Dotta1, Anna Solini2
1U.O.C. Diabetologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Università degli Studi di Siena; 2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa
Alessandro Mantovani, Irene Fossà, Riccardo Rigolon, Giacomo Zoppini, Giovanni Targher
Sezione di Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina, Università ed Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona
Viene ricoverato nella nostra Unità Operativa, proveniente dal Pronto Soccorso (PS), il signor DM, maschio di 49 anni, per astenia ingravescente, progressivo calo ponderale (riferita perdita di 15 kg in circa 3 mesi), severa dispepsia e dolenzia in epigastrio ed ipocondrio sinistro. Il paziente riferisce la presenza da almeno 2 mesi di tali sintomi. Nega vomito, disturbi dell’alvo, melena ed ematemesi.
Anamnesi patologica remota: diabete mellito in terapia insulinica multi-iniettiva secondario a pancreatite cronica (con precedenti episodi di pancreatite acuta), cirrosi epatica da causa mista (alcoolica ed HCV-correlata) e colelitiasi.
Anamnesi farmacologica: enzimi pancreatici (pancrelipasi), lansoprazolo 30 mg, acido ursodesossicolico 450 mg, insulina aspart ai pasti + glargine serale.
Anamnesi fisiologica: ex fumatore da circa 5 anni (prima fumava 10-15 sigarette/die), beve 1-2 bicchieri di vino al giorno, assume saltuariamente superalcolici.
Esami ematochimici e strumentali eseguiti in PS: glicemia 400 mg/dL, sodiemia 130 mmol/L, anemia microcitica (GR 3.36 x 1012/L, Hb 8.5 g/dL, MCV 79 fl) e lieve leucocitosi (GB 11.33 x 109/L), ALT e lipasi nei limiti; chetonuria assente. L’Rx torace ed addome risultano entrambi nella norma. L’ecografia addome mostra la presenza di “marcata epatomegalia con ecostruttura disomogenea, dubbie localizzazioni secondarie nel lobo epatico sinistro, cavernoma portale, splenomegalia, numerosi linfonodi aumentati di volume a livello del tripode celiaco” (Fig. 1).
Esame obiettivo: peso 61 kg, BMI 21 kg/m2, PAO 110/70 mmHg, FC 80 bpm ritmico, Sat. O2 98% in aria ambiente. Apirettico. Toni cardiaci parafonici, soffio sistolico mesocardico di 2/6. Al torace MV presente, non rumori patologici. Addome piano, ipertimpanico, dolorabile alla palpazione superficiale e profonda, in particolare a livello dell’epigastrio ed ipocondrio sx, peristalsi presente. Fegato palpabile a circa 4 cm dall’arcata costale con margini bozzoluti; moderata splenomegalia. Dubbia ascite. Blumberg, Murphy e Giordano negativi. Non edemi alle gambe.
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1° QUESITO
Quali ulteriori esami sono necessari per indagare la problematica del paziente?
Il calo ponderale progressivo ed involontario di marcata entità, associato a dolore addominale e a dispepsia, presenti da alcuni mesi, è spesso la spia di una malattia seria sottostante. L’elenco delle possibili cause è lungo. Tra queste, in un paziente diabetico adulto come il nostro, anche in base ai dati anamnestici, va tenuta senz’altro in considerazione l’eventualità di neoplasie gastrointestinali (quali l’epatocarcinoma, tumore dello stomaco, del pancreas e/o del colon) e di infezioni, soprattutto quelle da HIV. Il quadro clinico complessivo cosi come il riscontro all’ecografia addominale di multiple lesioni solide nel lobo epatico sinistro, cavernoma portale, splenomegalia ed aumento dei linfonodi a livello del tripode celiaco meritano sicuramente un ulteriore approfondimento diagnostico con una TAC addome (Fig. 2). Tale esame documentava: “fegato aumentato di volume con trombosi completa dell’asse venoso spleno-mesenterico portale, cavernoma portale e periportale. Nel contesto epatico aree di ipodensità, solide, ad entrambi i lobi, con dimensioni variabili da 1 a 4 cm, verosimilmente di natura ripetitiva. Pancreas con densità notevolmente disomogenea e non dissociabile da magma di tessuto solido che lo avvolge e fa corpo con la parete posteriore dell’antro gastrico, avvolgendo gli assi vascolari arteriosi, che appaiono pervi. Milza notevolmente aumentata di volume con piccole lacune cistiche di circa un centimetro. Ascite. Multipli linfonodi aumentati di volume al tripode celiaco e nel mesentere”.
Per il momento, il paziente è apiretico, continuando tuttavia a lamentare dispepsia e dolore addominale ingravescente in epigastrio ed ipocondrio sinistro. Tra gli esami ematochimici di routine eseguiti, si segnalano un aumento della proteina C reattiva (17 mg/L) e GGT (260 U/L) con normalità delle transaminasi, bilirubina e lipasi.
Tali aree non corrispondono a lesioni ripetitive, bensì ad ascessi epatici (vedi il testo per i dettagli).
2° QUESITO
Dopo il quadro descritto alla TC addome, quali ulteriori indagini sono necessarie? Qual è la diagnosi più probabile?
In assenza di chiari sintomi di infezione, i reperti evidenziati alla TAC addome e la storia clinica del paziente fanno propendere, in primo luogo, per un quadro avanzato di neoplasia del pancreas. È noto inoltre che lo scompenso glicemico in un paziente diabetico noto o di neo-diagnosi può essere associato ad un quadro di carcinoma del pancreas misconosciuto. Pertanto, vengono richiesti:
Colangio-Wirsung RMN: “al fegato plurime lesioni focali solide con impregnazione disomogenea per la presenza di area necrotica centrale, con caratteristiche mali-moris. Conglomerati linfonodali all’ilo epatico di natura sospetta. Pancreas disomogeneo in quadro noto di pancreatite cronica con infarcimento dell’adipe peri-pancreatico lievemente ridotto rispetto al precedente controllo TC (difficile individuare lesioni focali nel contesto del parenchima pancreatico)”.
dosaggio dei markers tumorali, quali CEA, CA-19-9, alfa-fetoproteina, CA-125, NSE, cromogranina A. Sorprendentemente, tutti i markers tumorali risultano negativi, eccetto la cromogranina A che è elevata (1115 ng/ml, v.n. 19-98).
una valutazione chirurgica che conclude per una verosimile neoplasia pancreatica avanzata con metastasi epatiche multiple di dubbia origine esocrina o neuroendocrina (considerato la cromogranina A molto elevata) in paziente con pancreatite cronica e cirrosi epatica HCV-correlata.
una valutazione oncologica che avvalora il sospetta di una verosimile neoplasia pancreatica avanzata. Inoltre, l’oncologo suggerisce la tipizzazione citologica del nodulo epatico con agobiopsia ecoguidata e l’esecuzione di una ecoendoscopia pancreatica.
Nei giorni successivi vengono pertanto eseguiti:
ecoendoscopia pancreatica: “parenchima pancreatico completamente sovvertito con calcificazioni per pancreatite cronica. Non sono evidenti masse differenziabili dal magma peri-pancreatico visualizzato. Non patologie a livello gastro-duodenale, salvo note di diffusa gastrite cronica e presenza di varici esofagee”.
agobiopsia epatica del nodulo di 4 cm del quarto segmento: “negativa la ricerca di cellule tumorali maligne. Frustolo agobioptico in gran parte costituito da tessuto fibrosclerotico associato a infiltrato flogistico misto e da minute aree di parenchima epatico ad architettura alterata senza evidenza di localizzazioni neoplastiche”.
Dopo i primi 2-3 giorni di ricovero si assiste ad un progressivo peggioramento delle condizioni cliniche del paziente con comparsa di puntate febbrili di tipo settico fino a 40°C (Fig. 3), ipotensione (80/50 mmHg), tachicardia (120 bpm) e leucocitosi (15 x 10^9/L). Inoltre, sia la proteina C reattiva (124 mg/L) che la procalcitonina (PCT) (11 ng/mL) risultano francamente elevate. Le emocolture, eseguite durante i picchi febbrili, risultano positive per Streptococcus constellatus. Pertanto, nel sospetto di una setticemia da Streptococcus constellatus (che potrebbe essere concomitante ad un quadro di neoplasia pancreatica avanzata), si avvia una terapia antibiotica sistemica mirata con tigeciclina ev.
Da notare la risoluzione della febbre dopo l’avvio di terapia antibiotica sistemica con tigeciclina.
3° QUESITO
È ancora valida l’ipotesi di una neoplasia avanzata di origine pancreatica? Qual è l’orientamento diagnostico più probabile?
Le immagini endoscopiche e radiologiche (TAC e RMN) non consento di individuare con certezza la presenza di masse pancreatiche differenziabili dal magma peri-pancreatico. Inoltre, sebbene il radiologo descriva le multiple lesioni epatiche come delle lesioni verosimilmente maligne, l’agobiopsia epatica eseguita sul nodulo di 4 cm non ha evidenziato la presenza di cellule tumorali, ma ha documentato la presenza di un tessuto fibrosclerotico con infiltrato flogistico misto caratterizzato da macrofagi, neutrofili e linfociti. Inoltre, il dosaggio dei principali marcatori tumorali sono risultati nella norma (salvo il rialzo di cromogranina A). A questo punto, il quadro clinico di tipo settico, la presenza di emocolture positive per Streptococcus constellatus, così come l’agobiopsia epatica, non sembrano supportare la diagnosi di una neoplasia pancreatica avanzata con metastasi epatiche, ma depongono per una possibile natura infettiva delle lesioni epatiche e delle infiltrazioni peri-pancreatiche. Tale ipotesi viene rafforzata ulteriormente dal fatto che, dopo l’avvio della terapia antibiotica sistemica, si è assistito ad un rapido miglioramento della condizioni cliniche del paziente, alla scomparsa delle febbre, ad una riduzione marcata degli indici di flogosi e della cromogranina A (Tab. 1), oltre che ad una significativa riduzione delle lesioni epatiche e del magma peri-pancreatico alle indagini radiologiche eseguite successivamente (Fig. 4). Il paziente è stato inoltre sottoposto ad ecocardiografia che ha escluso la presenza di endocardite batterica acuta ed Rx ortopantomografia, che ha documentato la presenza di possibili “foci” infettivi a livello di molteplici radici dentarie.
Pertanto, dopo aver discusso più volte il caso collegialmente con il collega radiologo, chirurgo, oncologo e infettivologo, è stata formulata la diagnosi di: “Setticemia con verosimili ascessi epatici multipli da Streptococcus constellatus”.
Da notare la totale regressione delle aree di ipodensità a livello epatico dopo mesi di terapia antibiotica.
4° QUESITO
Come spiegare l’aumento della cromogranina A?
La cromogranina A è una proteina di 439 aminoacidi, appartenente alla famiglia delle granine, e si trova sia nelle cellule della midollare del surrene che in quelle nel sistema neuroendocrino. Essa accompagna il rilascio dei granuli secretori. La cromogranina A è un noto marcatore circolante che possiede una maggior accuratezza rispetto al dosaggio di NSE nella diagnosi dei tumori neuroendocrini. Ci sono però diverse condizioni, oltre ai tumori neuroendocrini, che possono determinare un aumento della cromogranina A, tra cui come l’uso di inibitori di pompa protonica, l’insufficienza renale, la gastrite cronica atrofica e l’insufficienza respiratoria. Il nostro paziente è stato trattato, fin dal suo ingresso in reparto, con pantoprazolo per via endovenosa. Questo potrebbe spiegare, almeno in parte, l’aumento di tale marcatore. Inoltre, recentemente, alcuni studi hanno dimostrato che, in condizioni di sepsi grave o shock settico, la cromogranina A è un predittore indipendente di disfunzione cardiovascolare e di esito negativo. Pertanto, è ragionevole pensare che, nel nostro paziente, l’aumento della cromogranina A possa riflettere anche l’attivazione catecolaminergica del surrene in corso di shock settico. Il paziente è diventato marcatamente ipoteso ed è lecito pensare che, come meccanismo di compenso, ci sia stato un potente rilascio di adrenalina e noradrenalina da parte della midollare del surrene. È interessante notate il fatto che i livelli di cromogranina A si sono ridotti, ritornando pressoché ai valori di norma, dopo l’avvio della terapia antibiotica e la risoluzione del quadro settico.
CONCLUSIONI
Quanto abbiamo descritto mostra il caso di un paziente diabetico con ascessi multipli ed una grave infezione da Streptococco constellatus. Tuttavia, la prima ipotesi diagnostica formulata non era quella di una setticemia, bensì quella di una neoplasia avanzata di possibile origine pancreatica. In assenza di chiari segni di infezione, il calo ponderale, il dolore addominale, i reperti riscontrati alla prima TC addome ed alla Colangio-Wirsung RMN (aree solide ai lobi epatici di natura verosimilmente ripetitiva, magma di tessuto solido a livello della ghiandola pancreatica ed ascite), suggerivano quasi certamente un quadro di neoplasia pancreatica avanzata con metastasi epatiche. Le conseguenze di una simile diagnosi erano molto gravi: prognosi infausta ed avvio di una strategia palliativa. Tuttavia, non tutte le cose tornavano. La negatività dei markers tumorali (eccetto la cromogranina A) ed i reperti anatomo-patologici dell’agobiopasia del nodulo epatico di maggiori dimensioni negativi per la ricerca di cellule maligne, così come il miglioramento clinico e radiologico dopo l’avvio di terapia antibiotica mirata, hanno indotto a perseguire un’altra strada, quella infettiva.
Lo Streptococco constellatus appartiene ad un gruppo di streptococci viridanti denominato S. anginosus (o S. milleri) che comprendono anche lo S. anginosus e S. intermedius. Lo S. constellatus si trova nella normale flora batterica della cavità orale, ma anche del tratto gastrointestinale e del tratto genito-urinario. Tale batterio ha la peculiare abilità di causare, specie in soggetti non immunocompetenti, infezioni sistemiche caratterizzate da ascessi multipli che si localizzano più frequentemente a livello del fegato, polmoni, encefalo e reni. È noto che le condizioni predisponenti alle infezioni da S. constellatus sono il diabete mellito, la cirrosi epatica, le neoplasie, le patologie gastro-intestinali ed, infine, le infezioni odontogene. Tali infezioni, in genere, rispondono adeguatamente alla terapia antibiotica, anche se, in alcune particolari situazioni, risulta fondamentale la combinazione della terapia medica con quella chirurgica. Il riscontro di batteriemia positiva per i membri del gruppo S. anginosus deve sempre indirizzare il clinico alla ricerca di ascessi metastatici occulti e/o di endocardite infettiva.
Nel nostro paziente la presenza di diabete mellito e di serie patologie gastro-intestinali (cirrosi e pancreatite cronica) costituiscono importanti fattori di rischio per l’infezione da Streptococco constellatus. Come accennato in precedenza l’Rx ortopantomografia ha evidenziato la presenza di residui radicolari multipli indicativi di grave parodontopatia. Probabilmente, il focus primario dell’infezione nel nostro paziente è stato a livello odontogeno.
Letture consigliate
1. Han JK, Kerschner JE. Streptococcus milleri: an organism for head and neck infections and abscess. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 127: 650-654, 2001.
2. Whiley RA, Beighton D, Winstanley TG, Fraser HY, Hardie JM. Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, and Streptococcus anginosus (the Streptococcus milleri group): association with different body sites and clinical infections. J Clin Microbiol 30: 243-244, 1992.
3. Corredoira J, Casariego E, Moreno C, Villanueva L, López, Varela J, Rodríguez A, Alonso P, Coira A. Prospective study of Streptococcus milleri hepatic abscess. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 17: 556-560, 1998.
4. Røsjø H, Nygård S, Kaukonen KM, Karlsson S, Stridsberg M, Ruokonen E, Pettilä V, Omland T; FINNSEPSIS Study Group. Prognostic value of chromogranin A in severe sepsis: data from the FINNSEPSIS study. Intensive Care Med 38: 820-829, 2012.
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