ARTICOLO N. 2
Regulation of Obesity-Related Insulin Resistance with Gut Anti-inflammatory Agents – Regolazione dell’insulino-resistenza dipendente dall’obesità con gli agenti anti-infiammatori intestinali
Luck H, Tsai S, Chung J, Clemente-Casares X, Ghazarian M, Revelo XS, Lei H, Luk CT, Shi SY, Surendra A, Copeland JK, Ahn J, Prescott D, Rasmussen BA, Chng MH, Engleman EG, Girardin SE, Lam TK, Croitoru K, Dunn S, Philpott DJ, Guttman DS, Woo M, Winer S, Winer DA.
Cell Metabolism 2015; 21: 527-542.
L’obesità ha raggiunto proporzioni epidemiche ma ad oggi non è chiara la sua influenza sul sistema immunitario intestinale. In questo lavoro viene dimostrato che una dieta ad alto contenuto di grassi (HFD, high-fat diet) altera il sistema immunitario gastrointestinale e questa alterazione potrebbe contribuire all’insulino-resistenza correlata all’obesità. È stato così ipotizzato che l’immunità intestinale possa rappresentare un nuovo target terapeutico per il trattamento dell’insulino-resistenza. Gli Autori hanno inizialmente dimostrato che l’obesità indotta da una dieta HFD induce un fenotipo cronico pro-infiammatorio con localizzazione di cellule del sistema immunitario nella lamina propria della mucosa intestinale. Successivamente, hanno utilizzato topi privi del gene della beta7-integrina, un modello sperimentale animale che si associa a ipoplasia del tessuto linfoide intestinale con conseguente riduzione del sistema immunitario locale. Questi topi, trattati con dieta HFD, sono risultati protetti dall’insorgenza dell’insulino-resistenza.
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Alcuni studi che hanno indagato i meccanismi patogenetici dell’insulino-resistenza e del diabete mellito di tipo 2 hanno precedentemente dimostrato l’efficacia del trattamento con anti-infiammatori sistemici, come i salicilati e gli antagonisti dell’IL-1 beta, nella prevenzione di queste alterazioni. A tale riguardo, va considerato che diversi modulatori del sistema immunitario potrebbero determinare potenziali effetti collaterali a livello sistemico; così lo sviluppo di terapie localmente attive, ben tollerate e efficaci può rappresentare un importante obiettivo per la correzione della insulino-resistenza. La mesalamina (5-ASA) è un agente anti-infiammatorio localmente attivo utilizzato per il trattamento della malattia infiammatoria cronica dell’intestino. La 5-ASA è un derivato dell’acido salicilico con proprietà anti-infiammatorie locali a livello intestinale caratterizzato da un minimo assorbimento sistemico e pochi effetti collaterali. Come si può vedere dalla figura 1 la terapia con la 5-ASA ha effetti positivi sui parametri metabolici sistemici (riduzione della glicemia e della insulinemia) durante una dieta HFD, migliorando di conseguenza l’infiammazione del tessuto adiposo viscerale. Queste variazioni potrebbero riflettere gli effetti primari del farmaco, ma potrebbero anche essere secondarie alla riduzione della stessa infiammazione.
Il trattamento con la 5-ASA e la conseguente riduzione dell’infiammazione migliora la funzione della barriera intestinale. Questo effetto potrebbe essere legato alla riduzione dei livelli di citochine infiammatorie, come il TNF-alfa e l’IFN-gamma, citochine che hanno un effetto negativo sulla flora batterica intestinale. Inoltre la 5-ASA ha anche effetti di agonismo su PPAR-gamma, che potrebbero contribuire al fenotipo anti-infiammatorio osservato. È stato dimostrato in vitro che l’attivazione di PPAR-gamma interferirebbe sulla produzione dell’IFN-gamma da parte delle cellule T a livello intestinale. Inoltre, così come suggerito da altri studi, è stato osservato che la 5-ASA potrebbe indurre modifiche del microbiota intestinale incrementando la quantità di Firmicutes, Clostridiales e Ruminococcaceae. Le modifiche del microbiota intestinale si assocerebbero ad un effetto protettivo: ad esempio i Ruminococcaceae sono i principali produttori di acidi grassi a catena corta che hanno effetti protettivi sull’attività intestinale.
Gli Autori concludono che gli effetti benefici del trattamento con la 5-ASA sono dipendenti dalle modifiche dell’immunità a livello intestinale e si associano a una riduzione della permeabilità intestinale e della endotossinemia, con riduzione dell’infiammazione del tessuto adiposo viscerale e miglioramento della tolleranza antigene-specifica agli antigeni presenti nel lume intestinale. Pertanto, le alterazioni del sistema immunitario della mucosa intestinale si associano a diverse vie di segnale che conducono in ultima analisi ad insulino-resistenza, e possono rappresentare un nuovo target terapeutico per le malattie metaboliche.
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