Quando il diabete può nascondere qualcos’altro…

a cura di Francesco Dotta1, Anna Solini2

1U.O.C. Diabetologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Università degli Studi di Siena; 2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa

Valentina Rapisarda, Lucia Frittitta

UOC di Endocrinologia e UOS di Diabetologia, Obesità e Dietologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania 

A ottobre 2014 la signora F.L., di anni 38, effettua esami di laboratorio di routine, con un primo riscontro di iperglicemia (142 mg/dl). Un’ulteriore glicemia a digiuno di 128 mg/dl e una Hb glicata di 7.5% permettono di porre diagnosi di diabete mellito. A gennaio 2015 giunge presso il nostro centro diabetologico per inquadramento clinico-diagnostico.

All’anamnesi familiare: nonni materni con diabete mellito tipo 2 in trattamento con ipoglicemizzanti orali. Madre affetta da ipertensione arteriosa e dislipidemia in trattamento farmacologico. 

All’anamnesi fisiologica: nulla di particolare tranne la presenza di irregolarità mestruali, caratterizzate da oligo-amenorrea fino all’età di 24 anni. Cicli successivamente regolari ma da circa un anno nuova comparsa di oligomenorrea. 

Anamnesi patologica remota: diagnosi di ernia iatale nel 2004. Ipertensione arteriosa insorta da circa due anni, attualmente trattata, per lo scarso controllo dei valori pressori, con ACE-inibitore, diuretico, alfa e beta bloccanti a dosaggio pieno. Riferisce valori pressori medi di 145/95 mmHg. Gli ultimi controlli cardiologici risalgono a gennaio 2014 (ECG nella norma ed ecocardiogramma con evidenza di lieve ipertrofia ventricolare sinistra).

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1° QUESITO

Si può parlare di ipertensione resistente?

L’ipertensione secondo le linee guida del 2013 Società Europea dell’Ipertensione Arteriosa (ESH) e della Società Europea di Cardiologia (ESC) è definita resistente al trattamento quando una strategia terapeutica che include appropriate modifiche dello stile di vita più un diuretico e due altri antipertensivi appartenenti a differenti classi ad adeguato dosaggio fallisce nel ridurre la BP sotto i 140/90 mmHg.

La nostra paziente non aveva valori pressori al di sotto del target indicato, nonostante la politerapia farmacologica, anche se non praticava uno stile di vita adeguato (nessuna attività fisica, alimentazione irregolare).

Anamnesi patologica prossima: la paziente riferisce da circa 6 mesi un importante incremento ponderale (circa 10 Kg), irregolarità mestruali (oligomenorrea), aumento della peluria al volto, calo del tono dell’umore.

Esame obiettivo (gennaio 2015): altezza 166 cm; peso 98 kg; BMI 35.56 kg/m2; circonferenza vita 111 cm; HGT 131 mg/dl; P.A. 145/90 mmHg; F.C. 80 bpm ritmica. La paziente presenta inoltre obesità viscerale, colorito acceso (da lei associato ai picchi pressori) e aumento della peluria al volto. Non sono presenti ulteriori segni di insulino-resistenza (acanthosis).

Esami di laboratorio: evidenziano una emoglobina glicata (HbA1c) di 7,6%, colesterolo totale 237 mg/dl, HDL 53 mg/dl e LDL 152 mg/dl, trigliceridi 162 mg/dl. All’esame emocromocitometrico: leucocitosi (GB 15900) neutrofila (88.4%).

Tuttavia la paziente presenta altre peculiarità che non devono essere sottovalutate.

La paziente può essere classificata come affetta da Sindrome Metabolica in quanto secondo i criteri dell’ATP III presenta dei valori pressori non a target nonostante la terapia farmacologica, dislipidemia con trigliceridi >150 mg/dl, CV 111 cm e diabete mellito di tipo 2.

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2° QUESITO

Oltre alla sindrome metabolica, ci può essere dell’altro?

Il fenotipo della paziente, la recente insorgenza di diabete mellito, l’ipertensione arteriosa in giovane età ed in politerapia farmacologica, il repentino incremento ponderale ci inducono a sospettare la possibile presenza di un ipercortisolismo.

Le ultime Linee Guida 2008 dell’Endocrine Society in merito allo screening per ipercortisolismo affermano che, alcune popolazioni ad alto rischio, hanno mostrato un aumento inatteso dell’incidenza di Sindrome di Cushing rispetto alla popolazione generale, suggerendo quindi che tutti i pazienti con caratteristiche inusuali per l’età quali ipertensione mal controllata e l’osteoporosi andrebbero valutati per escludere la presenza di ipercortisolismo.

La Società Europea di Endocrinologia inserisce anche il diabete tipo 2 di nuova insorgenza e di difficile gestione tra i casi in cui potrebbe essere utile fare un test di screening. In un commento alle Linee Guida del 2008, l’AME (Associazione Medici Endocrinologi) si esprime dicendo che l’ipercortisolismo può avere uno spettro assai variabile della presentazione clinica, che spesso non è conclamata. Pertanto, il sospetto di sindrome di Cushing deve sorgere anche in presenza di un quadro clinico incompleto, particolarmente se concomitano un recente incremento ponderale, l’intolleranza al glucosio e l’ipertensione arteriosa. Alcuni dei pazienti con sindrome metabolica, soprattutto se giovani e resistenti ai trattamenti convenzionali, devono essere sottoposti a screening per la sindrome di Cushing.

3° QUESITO

Come si effettua lo screening per l’ipercortisolismo?

Le linee guida dell’Endocrine Society del 2008 indirizzano il clinico sui test di screening da effettuare; uno a scelta tra:

Cortisolo urinario delle 24 ore: almeno due misurazioni al di sopra dei limiti di norma stabiliti in ogni laboratorio e dipendenti dalla metodica di dosaggio utilizzata. Falsi positivi possono essere evidenziati in pazienti con alcolismo, depressione maggiore, disturbi del comportamento alimentare, nelle donne in gravidanza e in soggetti con un introito di liquidi >5 L/24 ore. Valori falsamente ridotti si riscontrano in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min.

Cortisolo salivare notturno: anche in questo caso, in considerazione delle diverse metodiche utilizzate e della mancanza di un consenso sui livelli di normalità, occorre considerare almeno due misurazioni al di sopra dei livelli di norma stabiliti in ciascun laboratorio. Il test permette di ottenere una sensibilità e una specificità entrambe comprese fra il 93% e il 100%. Falsi positivi si riscontrano nei soggetti fumatori, per cui è indicata la sospensione del fumo nel giorno dell’esame.

Test di soppressione a basse dosi (1 mg) di desametasone: nei soggetti sani la somministrazione di dosi soprafisiologiche di glicocorticoidi determina la soppressione dei livelli di ACTH e cortisolo. Il test si può effettuare in regime ambulatoriale e, poiché in circa il 15% di pazienti con malattia di Cushing è stata riportata soppressione del cortisolo dopo somministrazione di desametazone, per aumentare la sensibilità del test, si raccomanda l’utilizzo della soglia di 1.8 mcg/dl, al di sotto della quale si esclude la diagnosi di sindrome di Cushing.

Diverse condizioni interferiscono sul metabolismo del desametazone: la concomitante assunzione di farmaci che ne determinano un accelerato metabolismo epatico (barbiturici, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, aminoglutetimide), l’insufficienza epatica e renale, oppure la gravidanza e l’assunzione di estrogeni per via orale (da sospendere almeno 4-6 settimane prima dell’esecuzione del test) che aumentano i livelli della corticosteroid binding globulin (CBG) determinando possibili falsi positivi (i metodi di dosaggio misurano il cortisolo totale).

Dopo avere approfondito ulteriormente l’anamnesi e, in particolar modo, avere escluso l’assunzione esogena di corticosteroidi, sulla base del quadro clinico e del sospetto diagnostico viene chiesto alla paziente di effettuare due valutazioni della cortisoluria delle 24 ore e si forniscono adeguate indicazioni su come effettuare la raccolta delle urine.

Qualche giorno dopo…

La paziente torna in ambulatorio portando i risultati delle due raccolte urinarie:

Prima raccolta: cortisoluria delle 24 ore 779 nmol/24 ore (vn 100-379).

Seconda raccolta: cortisoluria delle 24 ore 350 nmol/24 ore (vn 100-379).

4° QUESITO

Come procedere a questo punto?

Le due raccolte hanno dato tra loro risultati discordanti: uno francamente aumentato e l’altro ai limiti alti del range di normalità. Le cause di possibili falsi negativi sono la raccolta inadeguata (la paziente, peraltro, riferiva di avere prestato molta attenzione alla procedura), la clearance della creatinina <60 ml/min e l’ipercortisolismo lieve.

Dal punto di vista della comune pratica clinica é necessario sottolineare come, tuttavia, nessuno dei test elencati sopra, anche se effettuati in un appropriato contesto clinico, presenti il 100% di accuratezza diagnostica. Sebbene le linee guida indichino l’uso in prima istanza di uno solo dei test di screening, un ulteriore approccio metodologico è quello di utilizzare almeno due test, sempre nell’ambito di un appropriato contesto clinico e di un ragionevole sospetto diagnostico. 

La scelta è comunque dipendente dalla disponibilità di esecuzione nel proprio laboratorio di riferimento e dall’affidabilità analitica. Di fronte ad una valutazione di screening biochimico negativa, é comunque raccomandata la ripetizione dei test nei soggetti in cui segni e sintomi di ipercortisolismo siano particolarmente suggestivi o progrediscano nel tempo.

Alla paziente viene richiesto il test di soppressione con 1 mg di desametasone. La paziente non assumeva estro-progestinici o altri farmaci che potessero falsare il risultato del test.

Controllo ambulatoriale 8/02/2015

La paziente ci mostra il referto:

Dopo la somministrazione di 1 mg di desametasone alle ore 23 del giorno prima, la cortisolemia del mattino seguente era 13 microg/dl (test negativo per cortisolemia <5 mcg/dl o 1.8 microgr/dl). Quindi il test di soppressione depone per ipercortisolismo.

La clinica e la concordanza di due test di primo livello, a questo punto, ci fanno ragionevolmente porre la diagnosi di ipercortisolismo.

5° QUESITO

Perché non è stato scelto come test diagnostico il dosaggio del cortisolo salivare?

La concentrazione salivare di cortisolo riflette la quota libera dello steroide e non è influenzata dal flusso salivare; i campioni sono stabili a temperatura ambiente per almeno una settimana. La determinazione del cortisolo salivare alle ore 23.00 è un metodo semplice che ha dimostrato accuratezza diagnostica in termini di sensibilità e specificità. È particolarmente utile nella valutazione di casi difficili che richiedono valutazioni ripetute nel tempo. Il limite di questo test è che i livelli di normalità sono estremamente dipendenti dalla metodica di dosaggio utilizzata e, pertanto, devono essere definiti in ogni laboratorio. Saranno necessari una più diffusa disponibilità di metodi di dosaggio commerciali validati ed una maggiore esperienza prima che l’uso del cortisolo salivare possa essere considerato un sostituto dei test al desametazone e della determinazione del cortisolo libero urinario (CLU) come test di screening della sindrome di Cushing.

La sindrome di Cushing (SC) è un complesso di segni e sintomi determinato da un eccesso cronico di glicocorticoidi. La forma più comune di SC è quella secondaria al trattamento con steroidi per la cura di patologie croniche (pneumologiche, reumatiche, immunitarie ecc.); al contrario, l’ipercortisolismo endogeno è classicamente considerato una malattia rara. Tuttavia, è verosimile che l’incidenza della SC sia maggiore di quanto si ritenesse in precedenza, e differenti studi hanno dimostrato una prevalenza fra lo 0.6% e il 3% in pazienti diabetici in cui il sospetto diagnostico non era supportato da evidenti caratteristiche cliniche. Tali dati sono stati replicati anche da studi su pazienti con ipertensione arteriosa, che hanno dimostrato una prevalenza di SC compresa fra lo 0.5% e l’1%. Una diagnosi inattesa di ipercortisolismo subclinico è stata riscontrata nell’11% dei casi di pazienti anziani con osteoporosi e fratture vertebrali.

La SC endogena è più comune nelle donne rispetto agli uomini e, dal punto di vista patogenetico, si divide classicamente in due varianti: ACTH-dipendente (80%) e ACTH-indipendente (20%). Fra le forme ACTH-dipendenti quella di origine ipofisaria (Malattia di Cushing) rappresenta circa l’80% dei casi, mentre il rimanente 20% è causato da un eccesso di secrezione di ACTH ectopico. Nel 60% delle forme ACTH-indipendenti la causa è un adenoma del surrene, mentre nei restanti pazienti si tratta per lo più di un carcinoma del surrene.

Dal punto di vista clinico si manifesta con obesità centripeta, facies lunare, gibbo dorsale, accumulo del grasso in regione sovra-claveare, aspetto caratteristico della cute (ipotrofia, ecchimosi, strie rubrae, iperpigmentazione, acne, difficoltà di guarigione delle ferite), ipotrofia muscolare, irsutismo, oligo-amenorrea, edemi, astenia, labilità emotiva/depressione/psicosi, ipertensione arteriosa, intolleranza glicidica o diabete mellito, osteoporosi, trombofilia, immuno-soppressione e facilità a contrarre infezioni. Talvolta la malattia si presenta con le caratteristiche della sindrome metabolica o con un quadro clinico parziale o sfumato; tuttavia, la malattia diagnosticata tardivamente o non trattata, può essere mortale, soprattutto per le complicanze cardiovascolari e metaboliche.

6° QUESITO

Come procedere?

Una volta confermata la presenza di SC, bisogna valutare, mediante il dosaggio dell’ACTH, la diagnosi eziologica. Concentrazioni di ACTH non soppresse indirizzano verso le cause di Cushing ACTH-dipendente (ipofisario o ectopico). Se la distinzione tra le due forme non è chiara si procede col test di soppressione ad alte dosi di desametasone.

Se le concentrazioni di ACTH risultano soppresse, è indicata l’esecuzione della TAC o della RMN surrenalica, che saranno in grado di identificare il tipo di lesione surrenalica causa della sindrome di Cushing.

I livelli di ACTH che vengono di solito utilizzati come riferimento diagnostico sono:

ACTH <10 pg/ml: SC ACTH- indipendente

ACTH >20 pg/ml: SC ACTH-dipendente

ACTH 10-20 pg/ml: richiede test al CRH

Controllo ambulatoriale 25/02/2015

La paziente mostra un dosaggio di ACTH 74 pg/ml (vn 10-60), al quale fa seguito un test di soppressione ad alte dosi dopo 8 mg di desametasone deponente per SC di origine ipofisaria.

Tale sospetto viene anche confermato dalla presenza alla RMN di una ghiandola ipofisaria aumenta di volume per la presenza di una lesione espansiva disomogenea di circa 10 mm di diametro, verosimilmente compatibile con adenoma.

7° QUESITO

Quale la terapia?

La terapia di prima linea per gli adenomi ipofisari ACTH secernenti è la terapia chirurgica. Terapie di seconda linea sono la Radioterapia stereotassica (γ- knife), la terapia medica e la surrenectomia bilaterale. Veniva pertanto consigliata consulenza neurochirurgica.

Fatta la diagnosi e inviata la paziente al chirurgo non devono essere tralasciate da parte del medico tutte le complicanze che al Cushing si associano. I pazienti con SC hanno una mortalità quattro volte maggiore della popolazione generale a causa delle complicanze della sindrome, in particolare quelle cardiovascolari.

Tra le complicanze metaboliche figurano il diabete mellito, la dislipidemia e l’osteoporosi. 

Il cortisolo, infatti, stimola la gluconeogenesi che liberando glucosio favorisce l’iperglicemia; d’altro canto risulta favorita anche la lipolisi che, attraverso la liberazione di FFA, aumenta la resistenza insulinica. Sull’osso il cortisolo riduce l’apposizione ossea, dovuta sia alla diminuzione degli osteoblasti (OB) che alla riduzione della loro sopravvivenza. I glucocorticoidi diminuiscono direttamente l’assorbimento intestinale di calcio e ne aumentano l’escrezione urinaria: ne risulta un bilancio calcico negativo e conseguente iperparatiroidismo secondario. 

Tra le complicanze cardiovascolari vi è l’ipertensione: il cortisolo stimola la produzione di angiotensinogeno che attraverso la ritenzione renale di sodio provoca ipervolemia, mentre agendo sulle cellule muscolari lisce vasali ne riduce la dilatazione NO mediata, aumentando l’effetto vasocostrittore. La terapia anti-ipertensiva classica può non essere del tutto efficace, ed è necessario ridurre l’entità dell’ipercortisolismo con la chirurgia e/o farmaci inibenti la sintesi steroidea. L’ipertensione può persistere anche dopo la cura dell’ipercortisolismo.

L’obesità viscerale è una stigmata tipica dell’ipercortisolismo, e rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare indipendente per il paziente con SC, il quale presenta spesso elevazione delle lipoproteine VLDL e LDL, con le conseguenti alterazioni delle frazioni lipidiche. I pazienti con SC presentano anche uno stato trombofilico, caratterizzato da ipercoagulabilità e ridotta fibrinolisi, che rappresenta un fattore cruciale nel determinare un aumentato rischio di eventi tromboembolici. Tra le complicanze sistemiche da non sottovalutare figura anche la depressione.

8° QUESITO

Come deve essere trattato il diabete in pazienti affetti da Sindrome di Cushing?

A questo riguardo non ci sono delle indicazioni differenti tra il diabete secondario a SC e il diabete tipo 2. Risulta evidente come, nella scelta del farmaco, bisogna sempre tenere conto delle eventuali comorbilità: per esempio il pioglitazone in un paziente con SC ed osteoporosi non sarebbe sicuramente una scelta indicata. Per tale motivo la scelta della terapia, così come dovrebbe sempre accadere, deve essere individualizzata in base al fenotipo del paziente ed alle eventuali patologie associate.

Nella nostra paziente viene prescritta metformina 850 mg (3 cp/die) e confermata la terapia antiipertensiva; viene inoltre prescritta statina e terapia con vitamina D. Si raccomanda fortemente l’osservanza della dieta e l’attività fisica giornaliera.

Si consiglia inoltre una valutazione periodica delle complicanze croniche del diabete: fundus oculi, dosaggio della escrezione urinaria di albumina, doppler TSA e arti inferiori, controllo cardiologico e mineralometria ossea computerizzata

LETTURE CONSIGLIATE

Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 93(5): 1526-1540, 2008.

Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet 367: 1605-1617, 2006.

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