Quali sono i vantaggi delle insuline “ultrarapide” nel trattamento del diabete tipo 1?

La terapia insulinica basal-bolus nel DMT1 mira a sostituire la fisiologica secrezione di insulina e a raggiungere livelli target di HbA1c capaci di ridurre l’incidenza e rallentare la progressione delle complicanze correlate al diabete. Gli analoghi dell’insulina ad azione rapida, Aspart, Glulisine e Lispro, sono stati sviluppati per controllare più efficacemente le escursioni glicemiche postprandiali rispetto all’insulina umana regolare, attraverso un inizio d’azione più rapido e una durata d’azione più breve.

Modifiche innovative delle formulazioni di insulina e dei metodi di somministrazione in grado di offrire profili di insulina ultraveloci mirano a migliorare ulteriormente il controllo glicemico della fase post-prandiale, accelerando l’assorbimento dell’insulina e la sua comparsa in circolo.

I principali vantaggi che le insuline ultrarapide mirano ad ottenere nel trattamento del DMT1 sono:

  • più efficace riduzione del picco glicemico post-prandiale
  • maggiore riduzione dei livelli di HbA1c
  • migliore inibizione della produzione epatica di glucosio
  • ridotta incidenza di ipoglicemie
  • maggiore efficacia in gruppi selezionati di pazienti (bambini, anziani, donne in gravidanza)
  • maggiore efficacia quando utilizzate nella pompa di infusione sottocutanea di insulina

 

Riduzione della glicemia post-prandiale e della HbA1c

L’insulina ultrarapida si colloca ancora più a ridosso della curva insulinemica del soggetto con normale funzionalità pancreatica rispetto agli analoghi rapidi attualmente a disposizione (1) (Fig. 1).

Tra le insuline ultrarapide disponibili annoveriamo la Fast Insulin Aspart (FIASP) già disponibile e l’insulina ultrarapida Lispro e la BioChaperone Lispro, in fase di sviluppo.

La FIASP (2), già in commercio in Italia, è una formulazione di insulina Aspart modificata con l’aggiunta degli adiuvanti niacinamide (ammide della vitaminaB3) e L-arginina (aminoacido). La niacinamide permette di ottenere un assorbimento iniziale più rapido dopo l’iniezione sottocutanea, mentre la L-arginina è utilizzata per la stabilizzazione della molecola.

L’insulina ultrarapida Lispro (3), ancora in fase di sviluppo, è stata formulata con due nuovi eccipienti: il treprostinil, che favorisce la vasodilatazione locale, e il citrato, che garantisce una maggiore permeabilità vascolare.

L’ultima di tale categoria di insuline è la BioChaperone Lispro (4) una formulazione ultrarapida dell’insulina Lispro che contiene il nuovo eccipiente BioChaperone BC222 (un oligosaccaride modificato con molecole naturali), capace di determinare una più rapida dissociazione dell’esamero, e il citrato per accelerare l’assorbimento dell’insulina Lispro dopo somministrazione sottocutanea (Fig. 2).

L’analisi delle curve insulinemiche permette di evidenziare che l’azione di queste insuline, durante i primi 30-60 minuti, inizia prima dell’insulina regolare Aspart (5).

Lo studio ONSET 1 (6), ha confrontato FIASP con Aspart, usando l’insulina Detemir come basale. Alla 26a settimana è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della glicemia post-prandiale alla prima e alla seconda ora nel gruppo trattato con FIASP rispetto al controllo. Nell’estensione dello studio a 52 settimane (7), la differenza tra le due insuline appare, però, dubbia, come testimoniato dall’ampia variabilità degli intervalli di confidenza (dopo due ore [95% CI: -1,11; 0,27], dopo un’ora [95% CI: -1,40; -0,43]). Tuttavia, sempre a 52 settimane, il profilo glicemico auto-monitorato su 9 punti risultava significativamente più basso nel gruppo FIASP rispetto al gruppo Aspart (EDT: -0,23 mmol/L; [95% CI: -0,46; -0,00]).

Un’insulina molto rapida potrebbe fornire l’opportunità di somministrare l’insulina dopo l’assunzione del pasto. Peraltro, con la somministrazione postprandiale di FIASP, i livelli di HbA1c a 26 settimane, aumentavano. Permaneva, in ogni caso il beneficio di una maggiore flessibilità nell’orario di somministrazione, un aspetto che potrebbe essere di interesse per i pazienti ospedalizzati o per i bambini, nei quali non c’è certezza dell’orario del pasto o in situazioni in cui esista una difficoltà oggettiva a somministrare l’insulina al momento del pasto.

Nello studio ONSET 8 (8), con un disegno analogo (FIASP al pasto, Aspart al pasto, FIASP postprandiale), si è osservata una completa sovrapponibilità delle curve glicemiche da attribuirsi, con ogni probabilità, alla diversa insulina basale impiegata nello studio (insulina Degludec). Il miglior controllo glicemico basale ha probabilmente limitato eventuali vantaggi, già osservati in studi precedenti, anche se veniva confermata la non inferiorità di FIASP rispetto ad Aspart. Nel momento in cui Aspart e FIASP venivano confrontate durante la somministrazione postprandiale, la seconda dimostrava una minore escursione glicemica (Fig. 3).

Gli studi ONSET hanno dunque evidenziato, in un caso, una differenza pari a 0,15% in termini di riduzione dei livelli di HbA1c, significativa per non inferiorità (p<0,0001), mentre a 52 settimane tale riduzione è risultata pari a 0,08% con FIASP rispetto a +0,01% con Aspart (p=0,0424). La proporzione di pazienti con valori di HbA1c<7% era simile nei due gruppi, mentre la percentuale di soggetti con valori al di sotto del 6,5% era numericamente ma non statisticamente maggiore nello studio ONSET 1.

In conclusione, sebbene siano state osservate differenze in termini di riduzione della glicemia post-prandiale, non sono stati dimostrati vantaggi significativi in termini di riduzione della HbA1c.

Inibizione della produzione epatica di glucosio

Il razionale fisiologico per un possibile vantaggio di FIASP rispetto ai classici analoghi rapidi dell’insulina risiedono nella nozione che nel diabete mellito viene persa la secrezione rapida dell’insulina, che esercita un effetto specifico in termini di riduzione della produzione e patica di glucosio contenendo le escursioni glicemiche post-prandiali (1, 9, 10) (Fig. 4).

 

Per quanto non specificamente testato nel soggetto con DMT1, lo studio di Basu e colleghi (11), ha dimostrato una maggiore efficienza di FIASP nel sopprimere la produzione epatica di glucosio (0-30 min, 0-40 min, 0-60 min). In soggetti con DMT2, inoltre, FIASP mostrava un effetto maggiore sulla captazione periferica di glucosio e sull’inibizione della produzione di acidi grassi liberi. Peraltro, l‘escursione glicemica post-prandiale non risultava significativamente diversa rispetto al placebo.

Riduzione delle ipoglicemie

Un possibile vantaggio dell’insulina FIASP potrebbe essere la riduzione del rischio di ipoglicemia.

Nello studio ONSET 8 (8) non è stata osservata una significativa differenza nel tasso di ipoglicemie severe o confermate ad eccezione di una significativa differenza a 3-4 ore dall’inizio del pasto nel gruppo in trattamento con FIASP rispetto a gruppo in trattamento con aspart regolare (0.72 [0.54; 0.96]; p=0.024). Una pooled analisi degli studi ONSET 1 e 8 ha, invece, dimostrato un sostanziale vantaggio sulle ipoglicemie notturne (12). Nell’ONSET 1, inoltre, è stato osservato alla prima ora dopo il pasto un maggior numero di ipoglicemie severe o confermate con FIASP, mentre nello studio ONSET 8, superate le tre-quattro ore, l’andamento era invertito, con una maggiore frequenza di ipoglicemie con aspart regolare. Nello studio ONSET 8 (8), in cui è stata utilizzata Degludec come insulina basale, è stato mostrato complessivamente un minor numero di ipoglicemie con Faster aspart somministrata al pasto rispetto a insulina aspart mentre non è stata evidenziata alcuna differenza nel rischio di ipoglicemie tra FIASP postprandiale e insulina aspart al pasto (Fig. 5).

Maggiore efficacia in gruppi selezionati

Le analisi condotte su gruppi selezionati di pazienti come bambini, anziani e donne in gravidanza, nell’ambito degli studi ONSET, non hanno mostrato differenze in termini di efficacia (13, 2, 14). Nell’anziano sia i profili di concentrazioni dell’insulina che l’effetto ipoglicemizzante sono risultati maggiori di circa il doppio per FIASP rispetto ad Aspart regolare (p<0,001 e p=0,002, rispettivamente) senza alcuna differenza rispetto a quanto osservato nei giovani-adulti. Attualmente non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di FIASP nella donna in gravidanza, mentre, in Italia, è in attesa di approvazione l’indicazione all’utilizzo in ambito pediatrico degli analoghi ultrarapidi.

Maggiore efficacia nell’impiego mediante pompa di infusione

Lo studio ONSET-5 (15) ha confermato la non inferiorità dell’insulina FIASP rispetto ad aspart regolare quando somministrate mediante pompa di infusione. FIASP non è risultata inferiore a aspart in termini di variazioni rispetto al basale di HbA1c (endpoint primario), mentre è stata superiore per i livelli di glicemia post-prandiale. Non vi era alcuna differenza nella frequenza di ipoglicemie gravi o confermate (HR,00 [0,85; 1, 16]) con un rischio maggiore di ipoglicemie severe o confermate entro la prima ora dall’inizio del pasto nel gruppo in trattamento con FIASP (1.25 vs 0.71 eventi/paziente per anno di esposizione; rate ratio 1.78 [95% CI: 1.15; 2.75]). Durante le 16 settimane dopo randomizzazione, la frequenza di ipoglicemie severe era aumentata di 3 volte rispetto al gruppo in trattamento con aspart regolare (0.29 vs 0.10 eventi/paziente per anno di esposizione). La differenza nel numero di episodi di ipoglicemia grave tra FIASP e aspart regolare è risultata molto diversa tra quanto osservato nel periodo di trattamento (21 vs 7) e quello di run-in di 4 settimane (4 vs 0) (Tab. I).

Un recente studio presentato all’EASD 2018 (16) ha confrontato l’insulina lispro ultrarapida e l’insulina lispro regolare, somministrate mediante pompa di infusione. I risultati hanno confermato un più rapido assorbimento dell’insulina ultrarapida al terzo giorno (effetto Tamborlane). Questi risultati suggeriscono di prestare una particolare attenzione all’efficacia clinica presente al terzo giorno, in ragione della maggior accelerazione nell’assorbimento degli analoghi ultrarapidi.

In conclusione, le evidenze relative all’utilizzo delle insuline ultrarapide nel trattamento del DMT1 suggeriscono una possibile maggiore riduzione della glicemia postprandiale, a fronte di un effetto complessivo (ad esempio sui livelli di HbA1c) confrontabile a quella ottenibile con le insuline rapide correnti. Un risultato simile è stato ottenuto in gruppi selezionati (bambini, anziani). Quando utilizzata per l’infusione continua sottocutanea di insulina offre un’opportunità per migliorare le escursioni glicemiche dopo i pasti.

HIGHLIGHT

  • Delle tre insuline ultrarapide messe a punto (Fast Insulin Aspart, Ultra-Rapid Lispro, BioChaperone Lispro), solo Fast-Aspart è attualmente disponibile in Italia
  • Fast-Aspart ha dimostrato un effetto migliore sulla glicemia post-prandiale e non-inferiorità in termini di riduzione di HbA1c rispetto a Aspart
  • L’uso di Fast-Aspart si associa a riduzione delle ipoglicemie notturne, ma ad aumento degli episodi di ipoglicemia nella prima ora dopo l’assunzione del pasto
  • Gli analoghi ultrarapidi possono offrire una soluzione terapeutica per la somministrazione post-prandiale in gruppi selezionati come bambini (attualmente non ha l’indicazione in Italia), anziani e/o i pazienti ospedalizzati
  • La somministrazione tramite microinfusore (CSII) si associa ad accelerato assorbimento dell’insulina ultrarapida, non inferiorità di efficacia per quanto riguarda il controllo della HbA1c e superiorità per quanto riguarda le escursioni glicemiche a 1 e 2 ore dal pasto a 12 settimane, senza differenze nel rischio di ipoglicemia
  • Non sono disponibili dati sul rischio di chetoacidosi

 

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