Qual è la differenza fra microinfusore e pancreas artificiale?

Il pancreas artificiale (PA), definito anche sistema di controllo della glicemia “ad ansa chiusa”, è un insieme di unità elettromeccaniche miniaturizzate preposte alla somministrazione “automatica” di insulina sulla base della concentrazione di glucosio nel liquido interstiziale misurata in continuo da un sensore.

Sistemi di somministrazione automatica di insulina

Raggiungere l’automazione completa in un sistema per il controllo della glicemia è un obiettivo molto difficile. Fino ad oggi abbiamo avuto a disposizione soltanto microinfusori in grado di auto-sospendere la somministrazione di insulina grazie alle funzioni low glucose suspend (LGS) o predict low glucose suspend (PLGS). La prima funzione permette al microinfusore di sospendere l’infusione, per un massimo di due ore, quando il sensore rileva un valore di glucosio che è al di sotto di una soglia per ipoglicemia stabilita per un determinato paziente in assenza di intervento da parte dello stesso paziente (Fig. 13).

Il principale problema relativo a questa funzione è rappresentato dalla ripresa automatica dell’infusione di insulina dopo due ore a prescindere dalla risoluzione o meno dell’episodio ipoglicemico. Quindi la funzione di sospensione appare sicura, ma la ripresa automatica dell’infusione insulinica dopo due ore potrebbe esporre a potenziali rischi. Questo limite è stato superato dalla funzione PLGS che permette al microinfusore di sospendere automaticamente la somministrazione di insulina quando, sulla base dell’andamento della glicemia, viene prevista una ipoglicemia e di riavviarla automaticamente al risolversi della situazione di rischio (Fig. 14). La funzione PLGS riduce, inoltre, gli allarmi di ipoglicemia rispetto alla precedente funzione LGS e rappresenta un’opzione più sicura e discreta per il paziente.

Studi randomizzati controllati sull’utilizzo di microinfusori con funzioni di automatismo rispetto a quelli senza, hanno dimostrato che l’utilizzo della funzione LGS riduce il rischio di ipoglicemia, particolarmente nelle ore notturne e nei pazienti proni all’ipoglicemia (67).

I microinfusori dotati delle funzioni LGS e PLGS, non sono peraltro in grado di controllare l’iperglicemia, che, invece, può essere efficacemente controllata dal pancreas artificiale (PA).

Il pancreas artificiale

Il PA è composto da un sensore che legge la glicemia in continuo, un microinfusore che infonde insulina e un algoritmo che “dirige” il dispositivo. Quest’ultimo può essere integrato nello stesso microinfusore oppure risiedere in un dispositivo esterno, ad esempio un cellulare (Fig. 15).

Algoritmi di controllo

L’algoritmo rappresenta l’elemento chiave del PA in quanto determina la quantità di insulina da infondere in un paziente sulla base del valore di glucosio registrato dal sensore. Sono stati elaborati diversi modelli di algoritmo. I più importanti sono: l’algoritmo “Proporzionale-Inte­grale-Derivativo (PID)” e il “Modello Predittivo di controllo (MPC)”. L’algoritmo PID aggiusta l’infusione di insulina sulla base della deviazione tra glicemia effettiva e target glicemico (componente proporzionale), sulla base della differenza tra l’area sotto la curva della glicemia misurata e della glicemia “target” (componente integrale) e sulla base dell’entità e direzione della variazione istantanea della glicemia (componente derivativa). Pertanto, si tratta di un algoritmo che non è non in grado di effettuare una previsione, piuttosto reagisce alla glicemia rilevata.

Il modello predittivo di controllo (MPC), utilizzato dalla maggior parte dei gruppi di ricerca e attualmente considerato l’algoritmo più completo, usa un modello matematico di regolazione della glicemia capace di predire la glicemia e somministrare insuli­na in modo che la differenza tra la gli­cemia predetta e quella target, entro un determinato orizzonte tempora­le, sia minima.

Un altro tipo di algoritmo testato con successo si basa sulla “fuzzy logic”: si tratta di un algoritmo che cerca di emulare in modo automatico le decisioni che normalmente i clinici prendono per il paziente, pur essendo difficile inserire in uno strumento tutte le possibili situazioni che un paziente potrebbe incontrare.

La maggior parte degli algoritmi contiene moduli di sicurezza volti ad evitare una somministrazione eccessiva di insulina.

Tipi di pancreas artificiale

Esistono due sistemi principali di PA, quello definito “ibrido” e quello “completo”. Il pancreas ibrido è in grado di controllare in modo automatico la somministrazione di insulina basale ma, al momento del pasto, necessita dell’intervento del paziente che deve inserire nel sistema informazioni sull’apporto in carboidrati del pasto e confermare le unità di bolo di insulina calcolate dal sistema. Il pancreas completo è invece del tutto automatico, per cui non viene ri­chiesto al paziente di fornire informazioni sul pasto, ma mira a compensarne gli effetti sulla base dell’impatto che esso produce sulla glicemia. Allo stato attuale, data la difficoltà a garantire una insulinizzazione sufficientemente rapida con la somministrazione sottocutanea dell’insulina prandiale, sono prevalentemente utilizzati modelli ibridi.

Il PA ibrido può essere “uni-ormonale”, se utilizza e regola l’infusione della sola insulina, oppure “bi-ormonale” se infonde sia insulina sia glucagone. Il glucagone ha una farmacocinetica più rapida dell’insulina (entra in azione in 5 minuti e raggiunge il picco in 15 minuti) e la sua somministrazione ha la finalità di ridurre il rischio di ipoglicemia e di permettere una somministrazione di insulina più aggressiva (68). L’utilizzo del pancreas bi-ormonale presenta alcuni limiti legati alla necessità di una seconda pompa, potenzialmente fastidiosa per il paziente, e alla instabilità del glucagone a temperatura ambiente, che richiede la sostituzione dell’ormone ogni 24 ore. Sono peraltro in corso di sviluppo sistemi di infusione a “doppia camera” (ossia con due serbatoi, 1 per l’insulina e 1 per il glucagone) e formulazioni di glucagone più stabili. Inoltre, ad oggi non si conoscono i rischi di una somministrazione a lungo termine di questo ormone. Per questi motivi, il sistema biormonale, nonostante i rapidi progressi registrati, è da considerarsi ancora una realtà sperimentale.

Vantaggi metabolici dei pancreas artificiale rispetto al microinfusore

Ad oggi le prestazioni del PA non possono essere quelle della b-cellula per tre motivi principali: 1) l’insulina somministrata sottocute ha un’azione ritardata rispetto all’insulina che viene secreta nel circolo portale, 2) la somministrazione sottocute esclude la naturale fisiologia che vede il fegato ricevere per primo l’insulina secreta dal pancreas e 3) l’efficienza del sensore è limitata dal fatto che misura il glucosio nel tessuto interstiziale e non nel sangue.

Nonostante queste limitazioni, gli studi randomizzati disponibili sono concordi nell’affermare che l’utilizzo del PA, rispetto al microinfusore più sensore (Sensor Augmented Pump, SAP) riduce il tempo trascorso in ipoglicemia e aumenta quello trascorso in euglicemia, con riduzione della variabilità glicemica (69). Una recente meta-analisi (70), che ha considerato 40 studi cross-over o in parallelo per un totale di oltre 1.000 pazienti che avevano utilizzato il pancreas uni-bi-ormonale, ha evidenziato come il PA sia capace di aumentare di circa 2,5 ore al giorno il tempo al target glicemico, di ridurre di circa 2 ore il tempo sopra i 180 mg/dL e di ridurre di 20 minuti il tempo in ipoglicemia.

Il primo sistema di pancreas artificiale in commercio

Nel settembre 2016 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il primo sistema di pancreas artificiale commerciale, per uso clinico, il MiniMed 670G (Medtronic Northridge, CA) (Fig. 16). Si tratta di un sistema a singolo ormone, ibrido, in cui l’algoritmo di controllo, di tipo PID, è integrato nel microinfusore. L’approvazione di tale dispositivo è avvenuta sulla base di uno studio di “sicurezza” (71) che ha coinvolto 124 soggetti con età compresa tra i 14 e i 75 anni, che hanno utilizzato il sistema giorno e notte per tre mesi riportando una riduzione significativa della HbA1c (- 0,5%), del tempo trascorso con valori di glucosio inferiori a 70 mg/dL (-44%), del tempo trascorso al di sopra di 180 mg/dL (-11%) e un aumento del tempo trascorso nel range euglicemico (+8%). Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia severa o di chetoacidosi imputabili al sistema. Ci sono stati, invece, 7 episodi di iperglicemia nel corso di malattie intercorrenti. Attualmente MiniMed 670G è approvata in Europa in pazienti di almeno 7 anni di età.

Differenze di funzionamento tra pancreas artificiale e microinfusore

Per valutare le differenze principali tra microinfusore e pancreas artificiale dobbiamo fare riferimento, al sistema MiniMed 670G, unico sistema attualmente disponibile per uso clinico.

Il MiniMed 670G può funzionare secondo due diverse modalità: modalità automatica e cioè come pancreas artificiale, e modalità manuale. Quando agisce in “modalità automatica”, il MiniMed 670G regola automaticamente l’erogazione dell’insulina basale ogni 5 minuti in base al valore di glucosio rilevato dal sensore col fine ultimo di mantenere la glicemia ad un obiettivo specifico.

La modalità manuale è sovrapponibile a quella del microinfusore con funzione LGS/PLGS. In questo caso la velocità di infusione basale è regolata, come per tutti i microinfusori, secondo schemi di infusione basale pre-programmati per specifici periodi temporali. La funzione LGS/PLGS interviene in caso di ipoglicemia/predizione di ipoglicemia.

Entrambi i sistemi richiedono la gestione manuale del bolo con l’immissione nel sistema della informazione sulla quantità di carboidrati che verranno assunti col pasto, grazie alla quale il calcolatore di bolo determinerà la dose di insulina da somministrare che, la persona con diabete dovrà verificare e approvare.

Parametri del paziente

Con il microinfusore, tutti i parametri individuali del paziente necessari per la corretta gestione della terapia (velocità di infusione di insulina basale, rapporto insulina/carboidrati, fattore di sensibilità insulinica o fattore di correzione, tempo di insulina attiva, target di glicemia da raggiungere) vengono decisi dal medico. Con il pancreas artificiale di Medtronic, in funzione automatica, i parametri che il medico può modificare sono il rapporto insulina/carboidrati e il tempo di insulina attiva, cioè la stima dell’insulina residua dovuta alla somministrazione basale e eventuali cose di quella prandiale. Il sistema è impostato per raggiungere target glicemico fisso di 120 mg/dl, con l’unica possibilità di innalzarlo a un target “temporaneo” di 150 mg/dL fino a un massimo di 12h, una funzione che può essere utile in occasione di attività fisica”.

Infusione di insulina basale

A differenza di quanto succede con il microinfusore dove l’infusione basale è pre-programmata, con il PA l’insulina basale, somministrata sotto forma di microboli ogni 5 minuti, viene aumentata o ridotta in modo automatico sulla base delle concentrazioni di glucosio interstiziali rilevate dal sensore. Per motivi di prudenza, gli aumenti e le riduzioni che opera l’algoritmo sono in genere modesti per cui non riescono a correggere marcate escursioni glicemiche.

Un altro aspetto che caratterizza il PA e che manca nel microinfusore, riguarda la presenza di moduli di sicurezza che riducono la possibilità di rischio grave per il paziente. Il modello MiniMed 670G ha la possibilità di passare dall’infusione di insulina “basale automatica”, gestita sulla base del valore di glucosio rilevato dal sensore, ad un’infusione di insulina “basale di sicurezza”, determinata ancora una volta dall’algoritmo, ma che tuttavia non viene corretta momento per momento sulla base delle variazioni di glucosio rilevate dal sensore, ma viene piuttosto determinata dall’algoritmo sulla base di quanto il dispositivo ha registrato negli ultimi due-sei giorni. Il passaggio dalla somministrazione di insulina “basale automatica” alla “basale di sicurezza“ avviene quando non è disponibile il dato di glucosio da parte del sensore (es. mancata comunicazione tra sensore-trasmettitore-microinfusore) o per mancata calibrazione del sensore stesso, oppure subito dopo il cambio di un sensore, e, ancora, in caso di differenze tra la glicemia capillare e quella rilevata dal sensore maggiore del 35%, oppure se la dose di insulina basale minima consentita dall’algoritmo è stata somministrata già per 2,5 ore (e non è stata inserita una glicemia capillare) o se la somministrazione di basale massima consentita dall’algoritmo ha superato le 4 ore. L’infusione dell’insulina basale di sicurezza ha una durata massima di 90 minuti: se, nel corso di questi 90 minuti, il paziente riesce a risolvere il problema, il pancreas torna in modalità automatica, se viceversa questo non viene risolto il sistema passa in modalità manuale.

Gestione del pasto

Al momento del pasto, per avere un suggerimento sul bolo da somministrare, il paziente deve comunicare sia al microinfusore che al pancreas artificiale la quantità di carboidrati che intende assumere ma, mentre il bolo suggerito dal microinfusore può essere modificato se giudicato non adeguato, con il PA di Medtronic, il paziente può accettare o rifiutare il bolo suggerito ma non può modificarlo.

Inoltre, con il microinfusore è possibile somministrare un bolo correttivo al momento del pasto per qualsiasi valore di glicemia superiore al range, mentre con il PA l’algoritmo prende in considerazione la correzione solo se la glicemia pre-prandiale è superiore a 150 mg/dL.

Sia con la terapia multi-iniettiva che con il microinfusore, dato il ritardo di azione connesso con la somministrazione sottocutanea di insulina rapida, per sincronizzare il picco di azione insulinico con l’escursione glicemica postprandiale è ragionevole (ad eccezione di alcune situazioni) somministrare l’analogo rapido 15-20 minuti prima del pasto (72). Dal momento che il MiniMed 670G utilizza un algoritmo di tipo PID, per evitare una eccessiva iperglicemia postprandiale, l’attuazione di questo accorgimento risulta ancora più importante.

Pasti ricchi in proteine e grassi

Nei pazienti che assumono pasti ad alto contenuto in grassi e proteine, è possibile col microinfusore tradizionale ricorrere al bolo a “onda quadra” (o “bolo esteso” o “bolo prolungato”), che somministra la dose di insulina pre-prandiale in un periodo di tempo protratto fino ad alcune ore o al bolo a “onda doppia”, che permette di combinare il bolo normale con quello a onda quadra e consente di ottenere un rapido aumento dell’insulinemia e di mantenerli elevati dopo che il pasto è stato consumato. Numerosi studi, infatti, hanno dimostrato che pasti a più alto contenuto in grassi e proteine richiedono non solo un bolo di maggiore durata ma anche una maggiore dose di insulina a causa del ritardato svuotamento gastrico e della diminuita sensibilità insulinica. Nel PA di Medtronic esiste la possibilità di utilizzare il solo bolo standard. Tuttavia, sono possibili degli accorgimenti operati dal PA tali per cui un pasto ricco in grassi e proteine che determini un’escursione glicemica post-prandiale non eccessiva, può essere controllato in maniera sufficiente con l’aumento automatico dell’infusione di insulina basale; viceversa, nell’eventualità in cui il pasto determini un’escursione eccessiva dei livelli di glicemia, viene suggerito di somministrare il 50% della dose prima del pasto e il 50% nei 60- 90 minuti successivi.

Aleppo et al. in base alla loro esperienza, per pasti ricchi in proteine/grassi e poveri in CHO, suggeriscono di inserire nel dispositivo una quota di CHO maggiorata del 30% rispetto all’effettiva quota che verrà assunta (per compensare l’aumentato fabbisogno insulinico dovuto alla composizione del pasto) e di suddividere il bolo somministrando il 30-40% immediatamente ed il 60-70% alla fine del pasto oppure di somministrare il bolo a metà pasto (73).

Gastroparesi

Nei pazienti con gastroparesi il ritardato svuotamento gastrico determina una precoce ipoglicemia postprandiale seguita da iperglicemia postprandiale tardiva. In questi casi, il bolo a onda doppia o prolungata risulta molto utile. La mancanza di bolo avanzato con il 670G in modalità automatica sembra fare un passo indietro rispetto al microinfusore. Si spera che i futuri modelli di sistemi ibridi possano tenere in conto questo problema, prevedendo modifiche dell’algoritmo o consentendo l’uso di boli avanzati in modalità automatica. Nel frattempo, viene raccomandato di iniettare il bolo a metà oppure a fine pasto (72).

Bolo dimenticato/ritardato

In caso di mancata somministrazione del bolo prandiale si aprono scenari differenti in base al tipo di dispositivo: con il microinfusore è possibile effettuare un bolo di correzione nel momento in cui il paziente si accorge dell’errore. Il PA, aumenterà automaticamente l’infusione di insulina basale, che potrà risultare sufficiente a controllare escursioni glicemiche lievi o moderate; nel caso di escursioni glicemiche più importanti si renderà necessario e più opportuno il passaggio alla modalità manuale o la somministrazione di boli correttivi.

Boli di correzione

I pazienti con microinfusore vengono istruiti su come effettuare le eventuali correzioni con boli di insulina prima dei pasti o dopo i pasti. Con il PA, nel caso di errato calcolo dei carboidrati o che la glicemia post-prandiale possa subire un notevole incremento, non è possibile una correzione adeguata per la rilevazione della presenza di insulina residua attiva. Pertanto, in assenza di una risposta tempestiva da parte del PA, il ripristino del range glicemico può richiedere molte ore. Questo rappresenta il motivo principale per il quale i pazienti ricorrono, a volte, al cosiddetto “pasto fantasma”, dichiarando al PA una assunzione di carboidrati senza che questi vengano realmente assunti e determinando così la somministrazione di boli extra che, tuttavia, espongono al rischio di ipoglicemia.

Gestione di situazioni particolari

Esercizio fisico. La gestione dell’esercizio fisico rappresenta una vera sfida per il paziente con diabete perché l’effetto sulla glicemia dipende dalla durata e dall’intensità dell’attività, dai livelli glicemici pre-esercizio, dalla quantità di insulina attiva, dalla sensibilità all’insulina, dall’ora del giorno, da eventuali episodi ipoglicemici precedenti l’attività etc. Il tipo di esercizio può anche influenzare i livelli glicemici per molte ore dopo l’attività.

Il paziente con microinfusore che svolge attività fisica entro 2 ore da un pasto può aggiustare la dose prandiale a seconda del tipo e intensità dell’attività. Con il PA non è possibile modificare il bolo suggerito, bensì è possibile dichiarare un’assunzione di carboidrati inferiore a quella effettiva. Se l’esercizio fisico viene svolto lontano dal pasto, con il microinfusore è possibile ricorrere ad una velocità di infusione basale temporanea ridotta già prima dell’inizio dell’attività (l’entità e la durata della riduzione dipenderà dalla durata e dell’intensità dell’attività fisica). Il PA, invece, offre la possibilità di ricorrere ad un “obiettivo temporaneo di 150 mg/dl” per cui la somministrazione di insulina basale viene automaticamente regolata per raggiungere e mantenere un target non inferiore a 150 mg /dl. Al paziente viene raccomandato di ricorrere a questo obiettivo temporaneo almeno un’ora prima e di proseguire fino ad almeno un’ora dopo il termine dell’esercizio fisico. Ciononostante, in caso di attività fisica di maggiore durata o intensità, il controllo da parte dell’algoritmo potrebbe non risultare sempre ottimale.

Malattie intercorrenti. Nei giorni di malattia il fabbisogno insulinico aumenta. Il paziente in terapia con microinfusore ricorre in questi casi alla velocità di infusione basale temporanea o a boli insulinici correttivi. Per i pazienti con PA è consigliato il passaggio alla modalità manuale per somministrare eventuali boli correttivi, oppure, in alternativa, mantenere la modalità automatica riducendo però il tempo di insulina attiva.

Passaggio dalla modalità automatica alla manuale

Il sistema ibrido di Medtronic ha la possibilità di passare dalla modalità automatica (gestita dall’algoritmo) a quella manuale (gestita dal paziente).

Il passaggio obbligatorio dalla modalità automatica a quella manuale avviene automaticamente quando non viene eseguita la calibrazione, o in caso di iperglicemia persistente (>300 mg/dL per più di un’ora oppure >250 mg/dL per più di tre ore), oppure qualora sia scaduto il tempo consentito per un’infusione massima (4 ore) o minima (2,5 ore) di insulina basale. Il passaggio dalla modalità automatica a quella manuale avviene anche nel caso venga rilevata una grande differenza tra il livello di glucosio misurato dal sensore e i valori di glicemia capillare, oppure se il sistema segnala che ci sono degli errori. Il passaggio alla modalità manuale è preceduto nei casi precedentemente elencati, da 90 minuti, al massimo, in modalità di “sicurezza”.

Quando si verifica il passaggio automatico alla modalità manuale il paziente deve cercare di capire quale è il problema in modo da poterlo risolvere e tornare quanto prima in modalità automatica.

Aspettative del paziente e ruolo del medico

Il pancreas artificiale fornisce una gran quantità di allarmi e richiede molte calibrazioni e misurazioni della glicemia. Pertanto, è necessario che il paziente abbia delle aspettative corrette altrimenti abbandonerà il sistema con spreco di tempo e risorse economiche (73). Il paziente deve in particolare essere consapevole che:

il sistema ibrido non è completamente autonomo

la somministrazione automatica di basale non rimpiazza l’insulina necessaria al pasto

prima di ogni decisione sulla dose di insulina è necessario misurare la glicemia capillare

sono necessarie 3-4 calibrazioni/die e gli allarmi sono frequenti

la conta dei CHO deve essere accurata

il tempo di somministrazione del bolo prandiale va rispettato (15-20 minuti prima del pasto)

servono precauzioni in caso di bolo ritardato o saltato, pasti ricchi in proteine e grassi, gastroparesi

è necessario un training strutturato per un uso appropriato dello strumento.

Il ruolo del medico deve essere quello di valutare in modo critico l’appropriatezza della terapia con PA per ciascun specifico individuo, educare con competenza il paziente all’uso del dispositivo, e, cosa più importante, accertarsi che le aspettative del paziente siano appropriate (74).

In conclusione, il PA rispetto al microinfusore rappresenta un significativo passo avanti nel tentativo di riprodurre perfettamente la funzione della b-cellula. Molti modelli di PA sono in fase di sviluppo, alcuni dei quali superano i limiti del primo modello di PA immesso in commercio.

L’utilizzo di qualsiasi modello di PA deve essere preceduto da una corretta selezione e formazione del paziente da parte di un team multidisciplinare dedicato ed esperto.

HIGHLIGHT

  • Il pancreas artificiale (PA) è un sistema di controllo della glicemia “ad ansa chiusa” in grado di somministrare “automaticamente” insulina sulla base della concentrazione di glucosio misurata in continuo da un sensore nel liquido interstiziale
  • Il PA biormonale somministra sia insulina sia glucagone. I principali limiti di tale dispositivo sono rappresentati dalla necessità di una doppia pompa, dall’instabilità del glucagone a temperatura ambiente, dai possibili effetti collaterali della somministrazione di glucagone a lungo termine
  • Gli studi di confronto tra microinfusore più sensore e PA dimostrano che l’uso di un PA riduce il tempo in ipoglicemia e aumenta il tempo in range euglicemico
  • Il primo sistema di PA approvato per uso clinico è un modello ibrido (Minimed 670G) che funziona secondo un algoritmo di tipo Proporzionale-Inte­grale-Derivativo (PID)
  • Questo modello ibrido di PA si differenzia dal microinfusore tradizionale sia per la modalità di infusione di insulina basale sia per alcune caratteristiche relative alla somministrazione di boli prandiali/correttivi. Inoltre, non garantisce la completa autonomia ma richiede l’intervento del paziente al momento del pasto. Richiede frequenti calibrazioni/ glicemie capillari
  • Per un efficace utilizzo del sistema è necessario che il paziente abbia delle aspettative corrette e un’adeguata formazione da parte di un team esperto.

 

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