Nuove modalità di somministrazione dei GLP1-RA: dispositivi impiantabili

Aggiornamento clinico e tecnologie a cura di Francesco Dotta1, Anna Solini2

1U.O.C. Diabetologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Università degli Studi di Siena;

2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa

Luigi Laviola, Francesca Guarini, Sergio Di Molfetta, Francesco Giorgino

Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi, Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”

DOI: 10.30682/ildia1902h

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GLP1- RA ed Aderenza Terapeutica

I GLP1-RA (albiglutide, dulaglutide, exenatide bis in die, exenatide long-acting release, liraglutide, lixisenatide) costituiscono una categoria innovativa di farmaci ipoglicemizzanti con dimostrata efficacia e sicurezza nel trattamento del diabete mellito tipo 2. I GLP1-RA potenziano la biosintesi e la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente, inibiscono la secrezione di glucagone in caso di iperglicemia, rallentano lo svuotamento gastrico e riducono l’appetito agendo direttamente sui centri regolatori ipotalamici (1-2). L’interesse della comunità scientifica nei confronti di queste molecole deriva non solo dalla capacità di ridurre significativamente l’emoglobina glicata (HbA1c) senza aumentare il rischio di ipoglicemia, ma anche dai loro effetti positivi sulla perdita di peso, sul controllo della pressione arteriosa e sul miglioramento dell’assetto lipidico (3). Inoltre, i risultati dei recenti trial di outcome cardiovascolare condotti con i GLP1-RA (ELIXA per lixisenatide (4), LEADER per liraglutide (5), SUSTAIN per semaglutide (6), EXSCEL per exenatide settimanale (7), HARMONY per albiglutide (8) e REWIND per dulaglutide (9)) indicano che questi farmaci riducono l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, la mortalità per malattia cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause. Risultano efficaci, inoltre, nel prevenire la comparsa e la progressione della nefropatia diabetica (10).

Pertanto, le linee guida delle Società Diabetologiche italiane SID e AMD, in linea con quelle internazionali, raccomandano l’utilizzo dei GLP-1 RA in aggiunta alla metformina ed alla modifica dello stile di vita nei pazienti con diabete mellito tipo 2 che non raggiungono gli obiettivi glicemici prestabiliti, e li propongono come farmaci di prima scelta nei pazienti con malattia aterosclerotica documentata (11). Tuttavia, i benefici dei GLP-1 RA sono limitati dalla bassa aderenza del paziente alla terapia prescritta, che supera di poco il 50%. Quello della bassa aderenza del paziente con diabete di tipo 2 ai regimi di trattamento proposti è, in realtà, un problema più generale che si traduce in un peggioramento del controllo glicemico e nello sviluppo di complicanze di malattia acute e croniche, con conseguente incremento del tasso di ospedalizzazione e dei costi per il sistema sanitario nazionale (12). I dati dell’OMS dimostrano come l’aderenza terapeutica nelle malattie croniche sia solo del 50% nei paesi sviluppati ed addirittura inferiore nei paesi in via di sviluppo (13). Se nelle condizioni di acuzie, quando i benefici del trattamento sono immediatamente evidenti, il paziente è compliante, nelle patologie croniche come il diabete mellito il paziente è poco incline a seguire le prescrizioni del medico poiché non avverte l’immediata efficacia delle terapie (13). Regimi terapeutici complessi, somministrazioni frequenti più volte al giorno, paura degli eventi avversi come l’ipoglicemia o l’aumento di peso, rappresentano ulteriori ostacoli per una adeguata aderenza alle terapie ipoglicemizzanti (14). In particolare, i GLP1-RA sono farmaci iniettivi somministrati nel sottocute una volta al giorno, due volte al giorno, o una volta alla settimana in relazione alla loro emivita e tale modalità di somministrazione limita ulteriormente l’aderenza del paziente. È altresì noto che la frequenza di somministrazione del farmaco abbia un impatto notevole sull’aderenza: un minor numero di iniezioni settimanali si associa ad un miglioramento della qualità di vita del paziente (15). Le formulazioni settimanali di GLP1-RA (albiglutide, dulaglutide, exenatide LAR) assicurano, in effetti, una maggiore aderenza terapeutica (16).

Anche il profilo di tollerabilità di un farmaco è determinante per l’aderenza terapeutica. I GLP1-RA possono determinare effetti avversi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e reazioni locali nel sito di iniezione che inducono ad abbandonare il trattamento in una significativa quota di pazienti.

L’esigenza di ottimizzare l’aderenza terapeutica di questa categoria di farmaci iniettivi ha portato alla progettazione del primo dispositivo impiantabile, l’ITCA650.

Dispositivo ITCA 650

ITCA 650 è un dispositivo impiantabile delle dimensioni di 4×44 mm, sviluppato dalla Intarcia Therapeutics Inc, che eroga dosi prestabilite e costanti di exenatide. Per impiantare il dispositivo è richiesta una breve procedura di 5 minuti eseguita ambulatorialmente in condizioni di sterilità. Quando lo strumento è posizionato nella regione subdermica della parete addominale, il fluido extracellulare diffonde attraverso una membrana semipermeabile all’estremità del dispositivo e attiva un motore a gradiente salino. Quest’area si espande in modo predefinito per azionare il pistone della pompa che, in maniera progressiva e regolare, spinge il farmaco attraverso la porta di uscita dall’altra estremità del dispositivo (Fig. 1). Le concentrazioni di exenatide diventano stabili in circolo dopo 24 ore dall’impianto del device e si azzerano 24 ore dopo la rimozione dello stesso. A distanza di 6 mesi dall’impianto, il dispositivo deve essere sostituito anche se, dal punto di vista tecnico, è stato progettato per una durata di 12 mesi (17).

Il dispositivo non è ancora disponibile in commercio poiché in attesa di approvazione da parte di FDA ed EMEA.

Trial Clinici – Fase 2

In uno studio di fase 2, randomizzato, in aperto, ITCA 650 a dosaggio scalare (20, 40, 60, 80 mcg) è stato confrontato con la terapia tradizionale con exenatide bis in die (5-10 mcg) in 155 pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato (valori di HbA1c compresi fra 7 e 10% e glicemia a digiuno <240 mg/dL) con la sola metformina. In un primo step, i pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere ITCA 650 20 mcg/die (n=51), ITCA 650 40 mcg/die (n=51) o exenatide sottocute (5 mcg al giorno nelle prime 4 settimane poi 10 mcg al giorno nelle successive 8 settimane, n=53).

Dopo 12 settimane di trattamento, riduzioni statisticamente significative dei livelli di HbA1c (p<0,001 vs baseline) e di glicemia a digiuno (p<0,05 vs baseline) sono state osservate in tutti i gruppi di trattamento.

In un secondo step, tutti i pazienti sono stati riassegnati al trattamento con ITCA a dosi comprese fra 20 e 80 mcg/die per ulteriori 12 settimane. Alla settimana 24, i risultati migliori sono stati osservati nei pazienti trattati con 60 e 80 mcg/die. La glicemia a digiuno è diminuita significativamente solo nei pazienti trattati con 60 mcg/die (p<0,05). Il peso corporeo medio si è ridotto in tutti i gruppi di trattamento (p<0,05 vs baseline) ad eccezione dei pazienti randomizzati alla dose di 20 mcg/die.

Gli eventi avversi registrati, di modesta entità e che si sono risolti spontaneamente, sono stati nausea, vomito e reazioni nel sito di impianto del dispositivo. L’incidenza del vomito è stata più alta durante la prima settimana di trattamento (rispettivamente: 7,8%, 13,7% e 3,8% con ITCA 650 20 mcg/die, ITCA 650 40 mcg/die ed exenatide bis in die). I soggetti trattati con dosi costanti di exenatide hanno presentato un’incidenza più bassa di nausea rispetto ai soggetti passati a dosi maggiori. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente rilevanti nel sito di impianto del dispositivo. Soffusione emorragica, prurito o dolore sono stati segnalati generalmente entro pochi giorni dal posizionamento e sono stati lievi e transitori, risolvendosi senza necessità di intervento medico (18).

Un secondo studio ha valutato il gradimento per questa modalità innovativa di somministrazione dell’exenatide rispetto alla somministrazione due volte al giorno in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Un questionario validato che misura il grado di accettazione per la terapia ipoglicemizzante (DM-SAT, Diabetes Medication Satisfaction Tool) è stato somministrato al baseline, alla settimana 8, alla settimana 20 e alla fine del trattamento (settimana 24). I pazienti ai quali è stato impiantato il dispositivo hanno riportato già alla settimana 8 un maggior gradimento rispetto ai pazienti trattati con la duplice somministrazione giornaliera (p<0,01) a parità di efficacia e con un’incidenza sovrapponibile di effetti avversi (19).

Trial Clinici – Fase 3

Alla luce dei risultati degli studi di fase II, la Intarcia Therapeutics ha promosso il programma “FREEDOM”, composto da 4 studi di fase III (FREEDOM-1, FREEDOM-1 HBL, FREEDOM-2 e FREEDOM-CVO) che hanno arruolato oltre 5000 soggetti.

Lo studio Freedom 1, randomizzato, controllato contro placebo, in doppio cieco, della durata di 39 settimane, ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di ITCA 650 alla dose di 40 e 60 mcg/die in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato in corso di trattamento con farmaci antidiabetici orali. Sono stati arruolati 460 pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni e con valori di HbA1c compresi fra 7,5% e 10% e sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con ITCA 650 40 mcg/die, ITCA 650 60 mcg/die o placebo. L’end-point primario è stato la variazione di HbA1c a 39 settimane; end-point secondari sono stati la variazione di peso corporeo e il raggiungimento di un target di HbA1c inferiore al 7%.

È stata osservata una riduzione significativa della HbA1c (p<0,001) sia con 40 mcg/die (-1,1%) che con 60 mcg/die (-1,2%). Allo stesso tempo è stata registrata una riduzione del peso corporeo pari a 1,3kg con 40mcg/die e 2,0 kg con 60 mcg/die. Una significativa riduzione della glicemia a digiuno è stata osservata con entrambi i dosaggi di exenatide. L’incidenza di effetti avversi gastrointestinali e di reazioni locali nel sito di impianto è risultata sovrapponibile nei due bracci di trattamento e sempre di modesta entità.

La dose di 60 mcg/die consente dunque di raggiungere più efficacemente gli obiettivi di trattamento del diabete senza aumentare l’incidenza di eventi avversi (20).

Lo studio Freedom 1 HBL ha arruolato pazienti diabetici che presentavano elevati livelli di HbA1c (compresi fra 10% e 12%) e, pertanto, non risultavano eleggibili per il Freedom 1. I pazienti reclutati (n=60) sono stati inizialmente trattati con ITCA650 20 mcg/die per 13 settimane e poi con ITCA 650 60 mcg/die nelle 26 settimane successive.

Alla fine dello studio è stata registrata una riduzione di HbA1c del 2,8% (p<0.001 vs baseline). Il 25% dei pazienti ha raggiunto valori di HbA1c <7% ed è stata registrata una riduzione di HbA1c dell’1% nel 90% dei pazienti; sono stati registrati una perdita di peso di 1,2 kg mentre non ci sono state variazioni statisticamente significative di colesterolo totale, LDL e HDL. L’incidenza di nausea è stata più alta durante la prima settimana e durante la fase di dose-escalation del farmaco. Limiti di questo trial sono stati il disegno in aperto e la relativa esiguità del campione (21).

Nel Freedom 2, invece, gli effetti del trattamento ITCA 650 (alla dose di 20 mcg/die per 13 settimane, quindi di 60 mcg/die per 26 settimane) sono stati valutati in confronto a sitagliptin 100 mg/die. Sono stati arruolati 535 pazienti di età compresa tra i 18 e gli 80 anni, con BMI compreso tra 25 e 45 kg/m2 e controllo glicemico inadeguato (HbA1c >7,5% e <10,5 %) mentre assumevano metformina.

I pazienti trattati con ITCA 650 hanno presentato una riduzione quasi doppia dell’HbA1c (-1,5% vs -0,8%, p<0,001) e una riduzione tripla del peso (-4,0 kg vs -1,3 kg; p<0,001) rispetto ai pazienti trattati con sitagliptin 100 mg/die. Il 61% di pazienti trattati con ITCA 650 ha raggiunto valori di HbA1c<7,0% (p<0,001 vs sitagliptin) (22).

Sulla falsariga di quanto già avvenuto per altri GLP1 RA, lo studio Freedom CVO ha valutato la sicurezza cardiovascolare del dispositivo impiantabile alla dose di 60 mcg/die rispetto al placebo in più di 4000 pazienti diabetici tipo 2 con valori di HbA1c >6,5% e storia di coronaropatia, eventi cerebrovascolari, vasculopatia periferica o con fattori di rischio cardiovascolare. L’avvenuta conclusione dello studio è stata documentata da un comunicato stampa dell’azienda produttrice, che ha annunciato il raggiungimento dell’obiettivo primario di sicurezza cardiovascolare (23). Tuttavia a questo annuncio non è seguita alcuna pubblicazione scientifica.

Conclusioni

La somministrazione continua di exenatide attraverso il dispositivo ITCA 650 rappresenta un approccio innovativo al trattamento del diabete mellito tipo 2. Consente, infatti, il raggiungimento degli obiettivi di cura della malattia garantendo un’aderenza al trattamento del 100% (24). D’altra parte, la necessità di assistenza specialistica per l’impianto e la rimozione del device, la possibilità di dislocazione del dispositivo nel paziente obeso, le reazioni locali, emergono come potenziali limitazioni all’impiego del dispositivo (17).

È singolare la scarsità di documentazione scientifica a fronte di risultati di indubbio interesse speculativo e clinico. In ogni caso, se approvato dalle autorità di regolamentazione, ITCA 650 rappresenterebbe la prima forma di terapia con GLP1-RA non iniettiva.

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