Microbiota intestinale e rischio cardiovascolare

Antonio Sircana1, Elena Paschetta2, Maurizio Cassader3, Roberto Gambino3, Giovanni Musso2

1Unità Operativa di Cardiologia, Azienda Ospedaliero Universitaria di Sassari; 2Ospedale HUMANITAS Gradenigo, Torino; 3Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Torino;

DOI: 10.30682/ildia1903a

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Introduzione

L’intestino umano contiene milioni di microorganismi tra cui batteri, virus, archea e protozoi, che sono organizzati in un complesso ecosistema chiamato microbiota, il quale agisce come un vero e proprio organo nascosto (1). Infatti, il miocrobiota intestinale interviene in vari meccanismi fisiologici come per esempio la modulazione della risposta infiammatoria e immunitaria, la regolazione della integrità della barriera intestinale, la sintesi di vitamine, ormoni e neurotrasmettitori, nonché il metabolismo degli acidi biliari, farmaci e aminoacidi (2). I batteri rappresentano la popolazione predominante, andando a costituire fino a metà della massa fecale del tratto intestinale distale. Nell’ultimo decennio, il progresso delle tecniche di sequenziamento genico e il perfezionamento delle metodiche analitiche hanno consentito di identificare ed esaminare con maggior chiarezza la composizione microbica intestinale, il che ha scaturito un progressivo interesse da parte della comunità scientifica in tale ambito; ne è la prova l’incremento notevole dei lavori pubblicati sull’argomento. Studi sperimentali suggeriscono come l’alterazione del microbiota (disbiosi) sia legato a diverse patologie tra cui malattie neurologiche, polmonari, tumori, diabete e patologie cardiovascolari (2). Nonostante, i meccanismi fisiopatologici sottostanti non siano del tutto chiari, studi sui roditori suggeriscono un possibile ruolo nell’eziologia di questi disturbi. Tuttavia, gli studi effettuati sugli uomini hanno dato spesso risultati insufficienti o contrastanti.

Le patologie cardiovascolari rappresentano la prima causa di morte al mondo. È ormai assodato come la genesi sia multifattoriale includendo fattori genetici, nutrizionali e ambientali; tuttavia solo parte delle cause e dei meccanismi eziopatogenetici sono stati elucidati (3). Recentemente si è dimostrato che la disbiosi rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di ipertensione arteriosa e aterosclerosi, entrambi fenomeni che si correlano ad un aumentato rischio cardiovascolare (CV) (4). Se la modulazione del microbiota intestinale possa rappresentare una strategia per ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari non è ancora chiaro, però i risultati fino ad ora ottenuti sembrano promettenti. In questa rassegna tratteremo le ultime scoperte scientifiche riguardo i meccanismi fisiopatologici che correlano la disbiosi al rischio CV e i relativi potenziali target terapeutici.

Il Microbiota intestinale

Per anni lo studio del microbiota è stato ostacolato dalla scarsa disponibilità di metodiche affidabili, infatti le tecniche di coltura tradizionali sono capaci di identificare soltanto un 30% di tutti i batteri presenti in un campione fecale, probabilmente a causa di errori legati alle procedure colturali. Negli ultimi decenni sono state elaborate tecniche alternative che consentono una completa mappatura batterica. Per lo studio del DNA ricavato da campioni fecali (che sono rappresentativi della composizione batterica del tratto intestinale distale) vengono utilizzate tecniche di sequenziamento di nuova generazione (next-generation sequencing technology) come per esempio l’analisi del gene ribosomiale 16S e il sequenziamento shotgun, che sono i più utilizzati (5). Lo studio di metagenomica attraverso l’analisi del gene ribosomiale 16S (16S rRNA) viene utilizzato per identificare e classificare tutti i batteri presenti in un determinato campione, arrivando a identificare a livello di specie le popolazioni microbiche in maniera abbastanza accurata. Questa metodica utilizza la reazione a catena della polimerasi (PCR) per amplificare una specifica regione nel gene 16S per essere poi sequenziata. Al contrario, l’approccio di sequenziamento shotgun, molto efficace per il sequenziamento di genomi di piccoli dimensioni, si basa sull’analisi dell’intero contenuto genico di una comunità attraverso il sequenziamento diretto del RNA microbico senza dover prima ricorrere all’amplificazione. Entrambe le metodiche sono in continua evoluzione grazie ai sempre più sofisticati software e database, e sebbene ognuna di esse abbia dei limiti intrinseci, alcuni studi suggeriscono che il sequenziamento shotgun rispetto all’analisi del gene ribosomiale 16S, riesca a fornire una più alta risoluzione della composizione batterica garantendo una migliore caratterizzazione del campione esaminato (6).

Nel tratto gastrointestinale risiedono circa 1000 differenti specie batteriche. La densità batterica aumenta gradualmente lungo l’intestino con la predominanza di Gram negativi aerobi e alcuni anaerobi obbligati, che nel colon distale vanno a costituire la popolazione predominante (7).

I batteri più rappresentati appartengono ai phylum Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Verucomicrobia e Proteobacteria. Più del 90% delle specie batteriche appartengono ai phylum Bacteroidets e Firmicutes. Le proporzioni fra le varie specie e sottospecie batteriche variano da individuo a individuo e possono dipendere da diversi fattori che interferiscono con il microbiota: fattori genetici, alimentazione, farmaci, età, sesso, infezioni, stile di vita ecc. (8).

Il tipo di alimentazione si è mostrato essere il maggior determinante della composizione del microbiota. Studi sui topi e sugli umani hanno dimostrato come una dieta di tipo occidentale sia associata con una minore diversità batterica e con un aumento relativo dei Firmicutes. L’analisi fecale di umani vegetariani al contrario ha mostrato una riduzione del rapporto Firmicutes/Bacteriodetes dovuto prevalentemente ad un incremento dei Bacteroides (Bacteroides fragilis, Prevotella, Bacteroides thetaiotaomicron) e a una riduzione dei Clostridium di gruppo XIVa e IV (9).

Aterosclerosi

L’aterosclerosi, processo infiammatorio caratterizzato da accumulo di colesterolo e infiltrazione di macrofagi all’interno della parete delle arterie, rappresenta il più importante fattore di rischio di malattia cardiovascolare (10). Recenti lavori hanno cercato di avvalorare l’ipotesi circa un ruolo dei batteri intestinali nel favorire lo sviluppo di lesioni ateromasiche. Attraverso il sequenzialmente shotgun del metagenoma intestinale di pazienti affetti da aterosclerosi carotidea sintomatica, si è dimostrato che questi esprimevano una riduzione di Roseburia ed Eubacterium, al contrario erano aumentati i Collinsella (11). Ott et al., dopo aver esaminato campioni di tessuto prelevati durante l’aterectomia coronarica con catetere, in pazienti affetti da ateromatosi coronarica severa, hanno riscontrato la presenza di oltre 50 specie batteriche differenti (12). In un altro lavoro, l’analisi di tessuti prelevati durante endoarterectomia carotidea in 15 pazienti con ictus ischemico ha evidenziato su quasi tutti i campioni la presenza di Chryseomonas (Pseudomonas luteola), Veillonella e Streptococcus: tutti batteri che fanno parte della comune flora batterica del cavo orale, stomaco e piccolo intestino (13). In un modello di topi knock-out per apolipoproteina E, predisposti all’aterosclerosi, il trattamento con antibiotici ad ampio spettro ha avuto effetti benefici sulla dimensione della lesione aterosclerotica (14). Un’analisi condotta su un sottogruppo di 112 pazienti inclusi nel Bogalusa Heart Study ha mostrato come una maggiore diversità microbica intestinale sia associata a un minor rischio CV. Dopo l’analisi multivariata Prevotella 2, Prevotella 7, Tyzzerella, e Tyzzerella 4 sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con un aumentato rischio CV, mentre Alloprevotella, era invece associata a un ridotto rischio (15). Questi risultati che associano il microbiota intestinale con lo sviluppo di malattia cardiovascolare, suggeriscono che i batteri possano svolgere un ruolo prioritario nella genesi e progressione della malattia ateromasica. I possibili meccanismi sottostanti che promuovono l’aterogenesi e la trombosi arteriosa restano in parte sconosciuti, tuttavia nel corso degli anni sono emerse varie ipotesi suffragate da molteplici prove ottenute negli studi preclinici (Fig. 1).

Ipertensione arteriosa e acidi grassi a catena corta

L’ipertensione arteriosa resta tra le cause più importanti di ictus, malattia coronarica e scompenso cardiaco (16). Un’analisi metagenomica e metabolomica su una coorte di 41 individui sani, 56 individui con pre-ipertensione e 99 affetti da ipertensione arteriosa, ha mostrato in questi ultimi due gruppi una riduzione nella diversità microbica con un incremento relativo di Prevotella e Klebsiella (17). Un altro recente studio su umani ipertesi ha mostrato uno shift nella composizione microbica caratterizzato da incremento dei taxa patogeni opportunisti (Klebsiella spp., Streptococcus spp. e Parabacteroides merdae) e riduzione dei batteri produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA) inclusi Roseburia spp. e Faecalibacterium prausnitzii (18). Questi batteri producono SCFA attraverso la fermentazione delle fibre: i Bacteroidetes producono principalmente acetato e propionato; i Firmicutes invece producono grandi quantità di butirrato.

Gli SCFAs esercitano un ruolo antinfiammatorio, immunomodulatore e potrebbero regolare la pressione arteriosa attraverso il legame con i recettori proteici-G GPR43, GPR41, Olfr78 i quali sono localizzati a livello delle cellule muscolari lisce e sull’endotelio dei piccoli vasi (19).

Inoltre, gli SCFAs stimolano le cellule intestinali L produttrici di GLP-1 (20), che oltre a stimolare la secrezione di insulina e inibire la secrezione di glucagone, esercita diverse funzioni extra-pancreatiche, infatti esplica un effetto trofico e antiossidante su vari tessuti, migliora il metabolismo lipidico e promuove la perdita di peso (21). I recettori per GLP-1 sono anche espressi sulle cellule endoteliali, sui cardiomiociti e sulle cellule muscolari lisce vascolari (22). Dati sperimentali suggeriscono che GLP-1 eserciti un’azione antinfiammatoria, vasodilatatoria, cardioprotettiva e vasoprotettiva attraverso l’attivazione dell’ossido nitrico sintetasi e la soppressione di molecole tra cui NF-kB (Nuclear Factor kB), TNFα, PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) e altre molecole di adesione (23). Una riduzione di batteri produttori di SCFA potrebbe in questo modo avere effetti deleteri non solo sul metabolismo ma anche sull’intero sistema cardiocircolatorio, promuovendo un aumento dei valori tensivi e favorendo la disfunzione endoteliale.

Lipopolisaccaride e Infiammazione

Studi sui roditori dimostrano come una dieta ricca di grassi sia associata a disbiosi intestinale, riduzione dei Bifidobacteria (importati nel proteggere la barriera intestinale) e ad un aumento dei mediatori pro-infiammatori circolanti. Cani et al., hanno definito “l’endotossiemia metabolica” come una condizione caratterizzata da un incremento da due a tre volte la concentrazione di lipopolisaccaride (LPS) circolante (24); questo potrebbe giustificare la presenza di un basso grado di infiammazione sistemica che può contribuire non solo all’insulinoresistenza ma anche a una maggior predisposizione a eventi CV.

La permeabilità intestinale è regolata da complessi di adesione specializzati come le giunzioni occludenti (tight junctions) e le giunzioni aderenti localizzate tra le cellule epiteliali intestinali, che vanno a creare una barriera che impedisce il passaggio di batteri, tossine e metaboliti intestinali. Studi di laboratorio mostrano come nei topi che seguono un regime alimentare ricco di grassi vi sia un aumento della permeabilità intestinale con traslocazione di batteri e LPS, a causa di una minor espressione di claudina-1, occludina e ZO-1, le principali proteine di membrana delle giunzioni occludenti (25).

LPS è un componente della parete batterica dei Gram- che può attivare una risposta immunitaria locale attraverso il legame con specifici recettori (recettori Toll-simili (TLRs), recettori di tipo NOD, inflammasoma NLRP3,) espressi sulla superficie dei macrofagi e delle cellule dendritiche (26). Nel sangue circolante e nei tessuti, LPS attiva la cascata infiammatoria (via TLR4/MyD88/NF-κB (nuclear factor kappa B)) stimolando il rilascio di molecole proinfiammatorie TNF-α (tumor necrosis factor- α), IL-1, IL-6, IL-27 e ossido nitrico. L’iniezione endovenosa di LPS su un modello di conigli ipercolesterolemici, si è dimostrata accelerare il processo di aterosclerosi rispetto ai conigli del gruppo di controllo (27). Sempre su modelli sperimentali, l’iperespressione del TLR-4 sui macrofagi è stata associata a un maggior grado di infiammazione e una maggiore progressione dell’aterosclerosi (28). Coenen, ha scoperto che i topi knockout privi di recettori delle lipoproteine a bassa densità (Ldlr -/-) inclini all’aterosclerosi, sottoposti a trapianto di midollo osseo proveniente da topi TLR4 -/- e quindi con macrofagi che non esprimono TLR-4, hanno ridotto le dimensioni della lesione aterosclerotica quando alimentate con una dieta povera di grassi, a prescindere dalla concentrazione lipidica nel plasma (29). Inoltre, si è visto che in topi iperlipidemici, l’assenza del MyD88, adattatore del TLR, è associata a una riduzione del processo aterosclerotico grazie a un ridotto reclutamento dei macrofagi a livello della parete del vaso (30).

Akkermansia muciniphila (appartenente al phylum Verrucomicrobia) è un batterio Gram- che degrada la mucina gastrica e colonizza la mucosa intestinale costituendo il 3-5% del microbiota intestinale umano. La somministrazione giornaliera di A.muciniphila in topi obesi ha provocato una riduzione dei livelli di LPS circolanti, del colesterolo, dell’insulinoresistenza con miglioramento della glicemia a digiuno, e una riduzione dell’infiltrazione di macrofagi nel tessuto adiposo (31). Il meccanismo ipotizzato è basato su alcune peculiarità di una proteina della parete batterica di A.muciniphila che interagendo con i recettori TLR-2 posti sulla membrana apicale dei villi intestinali, porta a una maggior espressione di geni codificanti per le proteine delle giunzioni occludenti, migliora la permeabilità intestinale, riduce la traslocazione e quindi l’infiammazione (32). Uno studio su topi Apoe(-/-) nutriti con una dieta convenzionale o ricca di grassi ha mostrato come A.muciniphila era significativamente ridotta nei topi nutriti con una dieta di tipo occidentale. La somministrazione di A.muciniphila provocava una inversione del processo di aterosclerosi nell’aorta senza tuttavia influire sui valori di colesterolo. La somministrazione giornaliera di A.muciniphila per 8 settimane preveniva l’endotossiemia e l’infiammazione, sia a livello sistemico, sia a livello della lesione ateroma sica, con netta riduzione dell’infiltrazione di macrofagi, e riduzione dell’espressione di chemochine e citochine proinfiammatorie (33).

L’aumento della permeabilità intestinale è un fattore essenziale che influenza il flusso bidirezionale di microrganismi, metaboliti, molecole e ormoni che inevitabilmente interferiscono con i meccanismi di controllo della pressione arteriosa non solo a livello periferico ma anche centrale (34). Bomfim ha descritto in modelli sperimentali come il trattamento con anticorpi anti-TLR4 sia associata a una riduzione dei valori pressori e ad una minor disfunzione endoteliale attraverso meccanismi ciclossigenasi/trombossano-dipendenti (35).

L’infiammazione aumenta lo stress ossidativo che promuove l’ossidazione delle LDL, le quali implicano una minor disponibilità di molecole vasodilatatrici (riduzione di ossido nitrico attraverso inibizione dell’ossido nitrico sintetasi) e un aumento di molecole vasocostrittrici (l’endotelina-1 legandosi al recettore A per l’endotelina sulle cellule muscolari lisce vascolari induce un aumento del flusso di calcio e promuove vasocostrizione) che aumentano le resistenze periferiche e di conseguenza i valori pressori (36).

Trimetilammina-N-ossido

La trimetilammina (TMA) è un composto organico sintetizzato esclusivamente dal microbiota intestinale a partire dai nutrienti introdotti con la dieta come la fosfatidilcolina, la colina e L-carnitina. Inizialmente sono metabolizzati dal microbiota intestinale grazie all’attivazione dell’enzima TMA liasi che produce trimetilammina (TMA), la quale dopo l’assorbimento viene metabolizzata dalle monossigenasi contenente flavina (FMO) epatiche per ottenere infine trimetilammina-N-ossido (TMAO) (37). Il microbiota svolge quindi un ruolo fondamentale nella produzione di TMAO. La sua produzione dipende non solo dal tipo di alimentazione (carne rossa, uova e pesce), ma anche dalla composizione microbica intestinale: le ricerche hanno rilevato elevati livelli plasmatici di TMAO associati all’enterotipo Prevotella, mentre al contrario i più bassi livelli erano associati all’enterotipo Bacteroides.

Modelli animali dimostrano come supplementi alimentari di colina o TMAO incrementino non solo i livelli plasmatici di quest’ultimo, ma anche l’attivazione di macrofagi, cellule schiumose e lo sviluppo di lesioni aterosclerotiche (37). Un recente studio condotto su 4007 umani ha mostrato come il supplemento di fostatidilcolina produca un picco postprandiale di livelli circolanti di TMAO, fenomeno che non è osservabile se vi è una concomitante somministrazione di antibiotici ad ampio spettro. Nello stesso studio i pazienti che avevano valori plasmatici di TMAO nel più alto quartile, avevano un rischio 2,5 volte superiore di sviluppare eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti che si trovavano nell’ultimo quartile. Elevati valori plasmatici di TMAO a digiuno si sono rivelati dei fattori prognostici indipendenti di eventi CV (38).

Si è cercato di capire i meccanismi fisiopatologici riguardanti il ruolo di TMAO nella genesi della malattia cardiovascolare. Recentemente alcuni autori hanno fornito delle prove su come TMAO influisca sull’espressione di molecole di adesione cellulare vascolare (VCAM-1), sulle protein-chinasi C (PKC) e NF-kB, favorendo lo sviluppo di ateromatosi tramite un aumento della disfunzione endoteliale e un incremento dell’adesione dei monociti (39). È stato comprovato inoltre che TMAO influisce sull’aggregabilità piastrinica contribuendo così ad un aumento del rischio di trombosi e di instabilità di placca (38). Infatti, l’esposizione di plasma fresco di individui sani al TMAO ha incrementato l’attivazione piastrinica attraverso un aumentato rilascio di Ca(2+) dai depositi cellulari. Un altro studio ha mostrato come vi sia una proporzionalità diretta tra valori plasmatici di TMAO e aggregazione piastrinica (40). Altri autori tuttavia sostengono che i meccanismi che legano l’aterosclerosi al TMAO siano molteplici e complessi, poiché quest’ultimo potrebbe favorire l’inibizione del trasporto inverso del colesterolo, modulare l’attività dei trasportatori del colesterolo nei macrofagi o ancora, interferire con la sintesi e il trasporto degli acidi biliari (41).

Nei pazienti con diabete mellito tipo 2, alti livelli di TMAO sono associati ad un più alto rischio di eventi cardiovascolari avversi e mortalità, indipendentemente dal controllo glicemico (42).

Dati di laboratorio hanno evidenziato un possibile link tra TMAO e diabete attraverso la dimostrazione diretta che l’insulina agisce in maniera negativa sull’espressione di FMO3 mentre il glucagone al contrario ne incrementa l’attività. Nei modelli di topi diabetici studiati vi era infatti un aumento nell’ espressione di FMO3 associato ad aumentati valori di TMAO circolanti. Ad avvalorare tale concetto vi è la riprova in cui il Knock-down del gene che codifica per l’enzima FMO3 nei topi con insulino-resistenza ha impedito lo sviluppo di iperglicemia, iperlipidemia e aterosclerosi (43).

Sebbene non vi siano prove che il TMAO influisca sulla pressione arteriosa, è stato constatato che nei modelli animali normotesi, esso prolunga l’effetto ipertensivo dell’angiotensina II, aumentando la suscettibilità allo sviluppo successivo di ipertensione (44).

Questi dati sperimentali e clinici, corroborano l’ipotesi che TMAO possa figurasi come un affidabile biomarker per il rischio cardiovascolare. Esso è considerato uno dei più importanti metaboliti che rappresenta non solo un fattore di rischio indipendente, ma anche un potenziale bersaglio terapeutico.

Implicazioni terapeutiche

Alla luce dei risultati degli studi sopra esposti in cui emerge un ruolo importante del microbiota intestinale nell’innescare dei meccanismi che si accompagnano ad un aumento del rischio CV, molti ricercatori hanno cercato e tuttora cercano di valutare se una modulazione del microbiota possa incidere sugli eventi CV e sulla sopravvivenza dei pazienti ad alto rischio (Tab. 1 e Tab. 2).

Evidenze sull’uomo

Gli approcci più frequentemente utilizzati nell’uomo includono il supplemento di probiotici e prebiotici. I probiotici sono “microrganismi vivi che, se somministrati in quantità adeguate, apportano benefici salutari all’ospite” (45). I prodotti probiotici più comuni contengono Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Enterococcus spp. e Streptococcus spp., anche se il tipo e la composizione dei batteri probiotici variano da prodotto a prodotto. Possono modulare la composizione del microbiota e migliorare lo stato infiammatorio, regolare il sistema immunitario e ridurre il rischio di diabete, dislipidemia, disturbi allergici e alcuni tipi di cancro (46). Inoltre, si sono dimostrati avere effetti benefici sulla parete intestinale: aumentano la produzione di mucina da parte delle cellule caliciformi, migliorano l’integrità epiteliale garantendo una maggior resistenza alla colonizzazione dei patogeni (47).

In un trial clinico randomizzato dove sono stati arruolati pazienti con ipercolesterolemia, l’assunzione per 12 settimane di un probiotico a base di 3 differenti ceppi di Lactobacillus plantarum (CECT 7527, 7528, e 7529) ha ridotto i valori di colesterolo totale circolante del 13% e ha impedito la formazione di placche ateromasiche (48). In un altro recente RCT che ha arruolato 49 pazienti con ipercolesterolemia, il supplemento di L. plantarum ECGC13110402 si è dimostrato essere ben tollerato, e la sua assunzione è stata associata ad una notevole riduzione del colesterolo totale, delle LDL, e a un incremento delle HDL (49). Vi è stata anche una riduzione statisticamente significativa dei valori tensivi.

Una meta-analisi di 9 studi randomizzati controllati (per un totale di 543 pazienti) conclude affermando che i probiotici possono ridurre la pressione sistolica e diastolica (-3,56 mmHg e -2,38 mmHg rispettivamente (95% CI)), con un maggior effetto sui pazienti ipertesi (50). Un’altra meta-analisi, che comprendeva 700 pazienti provenienti da studi condotti in Europa e in Asia, ha riscontrato risultati simili (51).

È stato appurato come il cibo svolga un ruolo cruciale nel determinare la struttura e la composizione del microbiota, che a sua volta modula l’attività funzionale intestinale. Un regime alimentare basato su frutta, verdura e latticini a basso contenuto di grassi rappresenta uno degli approcci adottati per cercare di ridurre i valori di pressione arteriosa. I risultati dello studio DASH (The Dietary Approaches to Stop Hypertension) hanno mostrato una significativa diminuzione dei valori tensivi quando la dieta sopramenzionata è stata associata alla restrizione di sodio (52).

Nello studio TOHP, la riduzione della pressione arteriosa era associata a un minor rischio di eventi CV del 20% e del 30% dopo un follow-up di 15 e 20 anni rispettivamente (53). Alla luce di quanto sopra, è deducibile che le fibre e i latticini assunti con l’alimentazione predispongano ad una flora batterica che attiva meccanismi complessi (produzione di SCFAs, diminuzione dell’infiammazione, inibizione del RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone), diminuzione TMAO ecc.) che sono efficaci nel ridurre non solo i valori tensivi ma il rischio CV globale.

I prebiotici sono sostanze organiche non digeribili che possono stimolare selettivamente la crescita o l’attività di una o più specie batteriche, col fine di ottenere effetti benefici sull’ospite (54).
I prebiotici possono migliorare la funzione di barriera intestinale promuovendo la proliferazione dei batteri produttori di SCFA, diminuendo il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes e prevenendo la crescita di agenti patogeni (36). In un campione di 74 pazienti di età superiore ai 70 anni, la somministrazione di una miscela di prebiotici a base di galatto-oligosaccaridi ha ridotto i livelli plasmatici di TNF-α, IL-1β e IL-6 e aumentato la produzione di IL-10 e di cellule natural killer (55).

Il Trapianto di microbiota fecale (FMT) consiste nella somministrazione di materiale fecale, prelevato da un donatore sano, tramite endoscopia o clistere. FMT è una tecnica che ha prodotto buoni risultati per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile quando la terapia medica è risultata inefficace, ed è considerato un trattamento promettente per diverse patologie (56). Fino ad ora, esiste solo uno studio sugli umani che valuta gli effetti del FMT nei pazienti con sindrome metabolica ad alto rischio CV (57). In questo lavoro, il trapianto fecale da soggetti adulti sani a pazienti con sindrome metabolica ha provocato un aumento di batteri che producono butirrato e un miglioramento della sensibilità periferica all’insulina. Al momento attuale non è chiaro se il trapianto fecale possa avere un ruolo per ridurre il rischio CV. In futuro saranno necessari ulteriori studi al fine di definire pienamente non solo gli effetti positivi, ma anche quelli negativi, compreso il possibile trapianto di microrganismi potenzialmente patogeni, e valutandone criticamente il reale rapporto rischio/beneficio.

Dati sugli animali

Su modelli animali, la somministrazione di prebiotici è stata associata a un aumento dei livelli di GLP-1 e GLP-2 circolanti. In un recente studio su topi obesi, supplementi di mannano-oligosaccaridi hanno modificato la composizione del microbiota, ridotto i livelli plasmatici di colesterolo e ridotto lo sviluppo di placche ateromasiche (58).

Anche alcune sostanze naturali ricavate dalle erbe hanno dato prova di svolgere un’azione protettiva o terapeutica sull’apparato cardiovascolare dei roditori attraverso una modulazione del microbiota. Per esempio la berberina, alcaloide isochinoloinico presente in diverse piante della famiglia delle Berberidaceae, ha un effetto ipolipemizzante utile nel contrastare l’aterosclerosi (stimola la proliferazione dell’Akkermansia) (59). Un altro esempio è il resveratrolo, che riduce i livelli di colesterolo, la sintesi di TMAO, e l’espressione di geni coinvolti nel mantenimento dell’integrità della barriera intestinale (60).

Dati recenti suggeriscono il potenziale ruolo del TMAO come bersaglio terapeutico. Nei topi, l’inibitore della formazione di TMA, 3,3-dimetil-1-butanolo (DMB), riduce i livelli plasmatici di TMAO, previene l’attivazione dei macrofagi in cellule schiumose e la formazione di placche ateromasiche (61).

Il Diindolilmetano (DIM) è un composto derivato dalle crucifere che ha mostrato la capacità di abbassare i livelli di proteina FMO1 nei ratti (62). Questi risultati appaiono promettenti, tuttavia sono necessari studi sugli uomini su larga scala per valutare i loro effetti nei pazienti con elevato rischio CV.

Conclusioni

Negli ultimi anni, lo studio del microbiota intestinale umano ha portato a interessanti scoperte che aprono le frontiere per trattamenti innovativi per molte malattie tra cui il diabete, l’ipertensione e l’aterosclerosi. I dati al momento disponibili suggeriscono che il microbiota umano svolge un ruolo importante nell’insorgenza e mantenimento delle condizioni che favoriscono gli eventi cardiovascolari. Dato l’impatto sociale delle malattie cardiovascolari in tutto il mondo, saranno necessari studi randomizzati su larga scala per valutare se la modulazione del microbiota possa rappresentare una opzione terapeutica valida atta a ridurre il rischio cardiovascolare globale.

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