Gli agonisti del recettore del GLP-1 nella terapia del diabete di tipo 2

Focus sulla terapia di combinazione con insulina basale

Francesco Giorgino 1, Marco Giorgio Baroni 2, Massimo Boemi 3, Riccardo Bonadonna 4, Fabio Broglio 5, Agostino Consoli 6, Graziano Di Cianni 7, Katherine Esposito 8, Carmine Fanelli 9, Sandro Gentile 10, Carla Giordano 11, Giulio Marchesini 12, Paolo Pozzilli 13, Giorgio Sesti 14, Sebastiano Squatrito 15, Roberto Trevisan 16, Roberto Vettor 17

1 Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”; 2 Università degli Studi di Roma “La Sapienza”; 3 I.N.R.C.A. Ancona; 4 Università degli Studi di Parma; 5 Università degli Studi di Torino; 6 Università degli Studi di Chieti “Gabriele D’Annunzio”; 7 USL Livorno; 8 Seconda Università di Napoli; 9 Università degli Studi di Perugia; 10 Seconda Università di Napoli; 11 Università degli Studi di Palermo; 12 Università degli Studi di Bologna; 13 Università Campus Bio-Medico Roma; 14 Università degli Studi di Catanzaro “Magna Graecia”; 15 Università degli Studi di Catania; 16 Ospedali Riuniti di Bergamo; 17 Università degli Studi di Padova.

INTRODUZIONE
Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) esercitano un’importante azione sul controllo glicemico, mostrano effetti favorevoli sul peso corporeo, un ridotto rischio di ipoglicemia e presentano un meccanismo di azione complementare e potenzialmente sinergico rispetto ad altre opzioni terapeutiche. In considerazione del conti- nuo arricchimento dell’armamentario terapeutico per la gestione del diabete di tipo 2 (DMT2) e, nello specifico, della recente introduzione sul mercato di GLP-1 RA con diverse caratteristiche farmacologiche, si presentano per il clinico sfide intellettuali importanti, compresa quella del corretto posizionamento nell’algoritmo terapeutico. In questo nuovo scenario restano aperte una serie di do- mande cui questo documento ha tentato di rispondere, nell’ottica di fornire possibili riscontri e suggerimenti utili al clinico.

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Il metodo di lavoro che ha portato alla redazione di questo documento prevedeva una serie di “incontri virtuali” su web (virtual advisory board), alternati ad incontri de visu tra gli esperti diabetologi, secondo una struttura articolata in tre moduli. Per ogni modulo erano previsti: (i) una web
conference di apertura che indicava gli obiettivi, (ii) una survey con domande su temi specifici introdotti da un sin- tetico background tratto dalla letteratura scientifica, (iii) un forum di discussione sui risultati della survey e (iv) una nuova web-conference con dibattito conclusivo sui risultati ottenuti.

FAD ECM “IL DIABETE”
Questa rassegna fa parte di un percorso di formazione a distanza accreditato a livello nazionale e disponibile gratuitamente nell’aula virtuale della SID (http://www.fad.siditalia.it).
Per partecipare al corso occorre:
1. Leggere la rassegna (disponibile anche on-line)
2. registrarsi all’aula e iscriversi al corso “il Diabete”
3. rispondere on-line al quiz di verifica e compilare il questionario di valutazione dell’evento FAD.
Una volta eseguito con successo il test di valutazione e compilato il questionario di valutazione dell’evento, sarà cura della Segreteria ECM della SID far pervenire l’attestato ECM del corso ai diretti inte- ressati nei tempi e nelle modalità stabiliti dalla regolamentazione vigente.
Per ulteriori informazioni: http://sidfad.accmed.org

I tradizionali incontri de visu sono stati realizzati all’inizio e al termine del progetto, rispettivamente. Le evidenze della letteratura scientifica hanno fatto ri- ferimento a studi pubblicati come abstract o full text dal 18 aprile 2012 al 20 dicembre 2013, che sono state rispettiva- mente le date di inizio e fine del progetto. Le attività del virtual advisory board sono state supportate da un contributo non condizionante di Sanofi.
Il 1° modulo era dedicato ad un GLP-1 RA a somministra- zione monogiornaliera di nuova introduzione, lixisena- tide, e affrontava argomenti inerenti la farmacologia clinica, gli aspetti cardiovascolari e di sicurezza, il tipo di dispositivo, lo sviluppo clinico futuro, e gli aspetti di differenziamento di questo farmaco rispetto ad altri GLP- 1 RA. Il 2° modulo affrontava la tematica più ampia della terapia basata sui GLP-1 RA, con focus principale sugli agonisti già disponibili sul mercato italiano (exenati- de regolare o b.i.d., exenatide a lunga durata d’azione o LAR, liraglutide) e sul differenziamento rispetto ai DPP- IV inibitori. Il 3° modulo era dedicato all’analisi e alla discussione del documento finale che integrava i risul- tati dei due moduli precedenti. In questo documento si riportano alcune considerazioni in merito alla terapia di combinazione con insulina basale e GLP-1 RA.

I GLP-1 RA SONO TUTTI UGUALI? ASPETTI PRINCIPALI DI DIFFERENZIAMENTO
Classificazione dei glp-1 ra in “long-acting” e “short- acting” e implementazione della terapia incretinica nella pratica clinica nel paziente con dmt2.
Secondo alcuni Autori, i GLP-1 RA possono essere classificati in due sottoclassi: “short-acting” (exenatide b.i.d., lixisenatide), con preva- lente azione sull’iperglicemia post-prandiale, e “long-acting” (liraglu- tide, exenatide LAR) con prevalente azione sull’iperglicemia a digiuno (1-2). Tale classificazione implica l’esistenza di meccanismi potenzial- mente diversi alla base degli effetti sul controllo glicemico rispettiva- mente nella fase di digiuno e post-prandiale. Vi è anche la possibilità che i vari GLP-1 RA abbiano effetti specifici sulla tollerabilità gastro- intestinale (vedi ad es. lixisenatide o liraglutide vs exenatide b.i.d.) e sulla frequenza cardiaca. Infine, i GLP-1 RA “short-acting” potrebbero risultare particolarmente utili per la terapia di combinazione con in- sulina basale (1-2).
Sono disponibili dati derivanti da studi di farmacocine- tica/farmacodinamica e da studi clinici randomizzati e controllati a supporto della classificazione dei GLP1-RA
in “short-acting” (exenatide b.i.d, lixisenatide) e “long- acting” (liraglutide, exenatide LAR, albiglutide, dula- glutide), ovvero in base alla durata di azione e agli effet- ti clinici in parte diversificati sulle diverse componenti dell’iperglicemia (Tab. 1) (1-2). Tra le varie opzioni d’uso, la possibilità di indirizzare la terapia verso la correzione della iperglicemia post-prandiale suggerisce il possibile impiego del GLP-1 RA “short-acting” in associazione con insulina basale, permettendo quindi di mirare alla cor- rezione globale dell’iperglicemia, ovvero controllando sia la glicemia a digiuno che la glicemia post-prandiale. Tuttavia, se i dati sperimentali a supporto di questa clas- sificazione appaiono relativamente solidi, permettendo di ipotizzare raccomandazioni terapeutiche basate sugli effetti sulla glicemia a digiuno e post-prandiale, rispettivamente, mancano ad oggi sufficienti dati affinché que- sta classificazione possa essere pienamente recepita sul piano della decisione clinica. Questo anche alla luce della problematica ancora aperta se la prevalente iperglicemia a digiuno o post-prandiale, a parità di livelli di HbA1c, eserciti un peso diverso nello sviluppo delle complicanze della malattia diabetica. Inoltre, se il concetto di “fenoti- po glicemico” appare attraente dal punto di vista fisiopa- tologico e clinico, occorre considerare la fattibilità, nella pratica clinica, di valutare le alterazioni glicemiche nel soggetto con DMT2 mediante auto-monitoraggio della glicemia, considerando anche le difficoltà relative alla implementazione dell’auto-monitoraggio nelle fasi ini- ziali di malattia, in particolare durante il trattamento con farmaci orali; e questo potrebbe rendere difficile la realizzazione di un approccio basato sulla valutazione del fenotipo glicemico.
In base all’ipotesi di Monnier, secondo cui la condizione di iperglicemia post-prandiale influenza maggiormente l’HbA1c quando questa è di poco superiore al valore del 7,0%, e quella di Riddle, che evidenzia come dopo instau- razione della terapia con insulina basale l’iperglicemia post-prandiale contribuisca per la maggior parte all’iper- glicemia totale, l’impiego del GLP-1 RA “short-acting” da solo nel primo caso o in associazione con insulina basale nel secondo caso, potrebbe rappresentare una terapia ef- ficace per il controllo dell’iperglicemia, particolarmente in soggetti con aumento ponderale e prevalente iperglice- mia post-prandiale (3-4).
Per quanto riguarda lixisenatide, gli studi clinici (Studio GetGoal DUO-1, Studio GetGoal-L, Studio GetGoal-L-Asia)
Tabella 1 - Gli agonisti del recettore del GLP-1
dimostrano e confermano come l’associazione con insu- lina basale offra vantaggi in termini di effetti favorevoli sul controllo glicemico, con riduzione del peso corporeo e del fabbisogno insulinico e sul rischio di ipoglicemia (5-7).
Infine, i vari GLP-1 RA potrebbero differenziarsi anche per la tollerabilità gastro-intestinale (maggiore per lira- glutide o lixisenatide vs exenatide b.i.d.) e per gli effetti sulla frequenza cardiaca (si osserva un aumento di 1-4 bpm con gli analoghi “long-acting” e un effetto neutro con gli analoghi “short-acting”).

Meccanismo alla base degli effetti dei glp-1 Ra con azio- ne prevalente su glicemia post-prandiale vs glp-1 Ra con azione prevalente su glicemia a digiuno
I GLP-1 RA mostrano un’attività insulino-tropica e glucagono-statica glucosio-dipendente; tuttavia gli effetti di questi farmaci si differen- ziano a seconda che si considerino i GLP-1 RA “short-acting” e i GLP-1 R A “long-acting”, rispettivamente.
Lixisenatide è un nuovo agonista potente e selettivo del recettore del GLP-1, in grado di resistere alla degradazio- ne fisiologica dell’enzima DPP-4, la cui struttura è basata su quella di exendina-4 (exenatide), modificata all’estre- mità C-terminale con sei residui di lisina. Questo nuo- vo GLP-1 RA ha un’emivita media di circa 3 ore, per cui è classificato come agonista “short-acting” ovvero a pre- valente azione prandiale (1-2). Tuttavia, forse a seguito della sua alta affinità di legame per il recettore del GLP-1 (4 volte maggiore rispetto a quella del GLP-1 nativo), lixi- senatide è somministrato una sola volta al giorno, come anche dimostrato dallo studio di dose-finding (8-9). Questo studio ha evidenziato, infatti, come la dose 20 μg una vol- ta al giorno offra la migliore combinazione del rapporto beneficio/effetti avversi rispetto alla doppia dose giorna- liera, mostrando cioè una efficacia simile ma con minor incidenza di effetti collaterali (8-9).
Lixisenatide appare particolarmente efficace nella ridu- zione della glicemia post-prandiale (10). In uno studio di confronto “testa a testa” della durata di 28 giorni, che ha valutato gli effetti farmacodinamici di lixisenatide 20 μg una volta al giorno rispetto a liraglutide 1,8 mg una vol- ta al giorno in pazienti con DMT2, è stata osservata una maggiore riduzione della glicemia post-prandiale con lixisenatide rispetto al trattamento con liraglutide, asso- ciata a riduzione dei livelli post-prandiali di glucagone, insulina e C-peptide (Fig. 1). I livelli più bassi di insuli- na e C-peptide a seguito del trattamento con lixisenatide rispetto a liraglutide potrebbero essere legati al maggior controllo della glicemia post-prandiale con concomitante riduzione dello stimolo secretagogo esercitato dall’iperglicemia (11).

I fattori che possono rendere ragione di una diversa far- macodinamica di lixisenatide vs liraglutide possono quindi essere:a. la più breve emivita di lixisenatide con esposizione fasica, anziché continua nelle 24 ore, dei recettori del GLP-1 all’agonista farmacologico;b. in conseguenza di (a), l’assenza di tachifilassi dell’inibizione dello svuotamento gastrico per lixisenatide, che si verificherebbe invece per liraglutide;c. probabilmente in conseguenza di (a), la maggiore ef- ficacia di lixisenatide vs liraglutide sulla cellula alfa- pancreatiche e sulla inibizione della secrezione di glu- cagone in fase post-prandiale (l’occupazione cronica del recettore da parte di liraglutide potrebbe condurre a una down-regulation recettoriale critica per gli effet- ti biologici, tenuto conto che il corredo recettoriale di recettori del GLP-1 nella cellula alfa-pancreatica è molto basso; la fasicità dell’esposizione a lixisenatide potrebbe preservare invece l’espressione recettoriale e l’effetto biologico);d. la somma del ritardato svuotamento gastrico e della maggiore inibizione del glucagone in fase post-pran- diale può giustificare la superiorità nel controllo della glicemia post-prandiale.

Tali meccanismi, seppur fondati su alcune considerazio- ni di farmacocinetica e farmacodinamica, sono tuttavia ampiamente ipotetici e non ancora del tutto suffragati dalla indispensabile evidenza clinica (10).
A tale riguardo vanno anche ricordati i risultati di un recente lavoro che ha valutato, nel volontario sano, gli effetti comparativi della stimolazione con GLP-1 sul rallentamento gastrico e sulla glicemia dopo un pasto standard. Questo studio ha mostrato come la sommini- strazione “acuta” e “intermittente” del GLP-1 rallentino in modo significativo lo svuotamento gastrico, mentre l’ampiezza di questo effetto si attenua a seguito dell’infu- sione “prolungata” dell’ormone (12).
Tuttavia, se da un lato vi sono molti aspetti favorevoli collegati al rallentamento dello svuotamento gastrico (riduzione della glicemia post-prandiale, maggiore senso di sazietà, possibile riduzione delle ipoglicemie tardive se il farmaco è somministrato con altri farmaci ipoglicemizzanti, ecc.), dall’altro vanno anche considerati alcu- ni aspetti potenzialmente sfavorevoli, quali la possibile maggiore incidenza di nausea e di altri disturbi gastrointestinali e la possibile interferenza negativa con l’azio- ne di altri farmaci usati nel paziente diabetico. Va tut- tavia richiamato che il ritardato svuotamento gastrico, osservato con lixisenatide, non sembra essere associato ad una maggiore incidenza e/o persistenza della nausea, né ad alcuna interazione farmacologica rilevante con i farmaci concomitanti più frequentemente utilizzati nei pazienti con DMT2 (11, 13-14).

SVILUPPO CLINICO DEI GLP-1 RA CON FOCUS SULLA TERAPIA DI COMBINAZIONE INSULINA BASALE E GLP-1 RA “SHORT ACTING”

Considerazioni generali sul programma di sviluppo clinico dei glp-1 ra in combinazione con insulina basale
I GLP-1 RA sono stati sviluppati in rigorosi programmi di fase III. Liraglutide è stata sviluppata nel programma LEAD (Liraglutide Ef- fect and Action in Diabetes) contenente 6 studi clinici, più altri due studi aggiuntivi di fase III, la maggior parte dei quali focalizzati sulla associazione a farmaci orali, che hanno mostrato riduzioni dei livelli di HbA1c tra 0,6 e 1,6% e riduzioni del peso dose-dipendenti che varia- no tra 1,0 e 3,2 kg (15). A supporto dell’indicazione in combinazione con insulina basale, non ancora registrata per liraglutide al dicembre 2013, sono in corso di pubblicazione alcuni trial sulla combinazione con in- sulina degludec.
Exenatide b.i.d. è stata estesamente studiata nel programma di studi AMIGO (Diabetes Management for Improving Glucose Outcome) e in tre studi clinici successivi, la maggior parte focalizzati sulla terapia di combinazione con farmaci orali ad eccezione dello studio di Buse sulla combinazione insulina glargine + exenatide b.i.d. (15-16). Ancor più recentemente sono stati presentati i risultati dello studio 4B sulla combinazione insulina glargine + exenatide b.i.d. vs il regime basal- plus/basal-bolus (17).
Exenatide LAR è stata studiata nel programma di studi DURATION (Diabetes Therapy Utilization: Researching changes in A1c, weight and other factors through intervention with exenatide once weekly), che si è focalizzato prevalentemente nella valutazione di questo ago- nista “long-acting” in associazione a farmaci orali, con 6 studi clinici principali (15).
Lixisenatide è stata studiata nel programma di sviluppo clinico GetGoal (The GLP-1 agonist AVE0010 in paTients with type 2 diabetes mellitus for Glycemic cOntrol and sAfety evaLuation (GetGoal) phase 3 clinical trial program), contenente 12 studi clinici, di cui sette in asso- ciazione a farmaci orali, tre in combinazione con insulina basale (due in pazienti non sufficientemente controllati con insulina basale e uno in pazienti non adeguatamente controllati con OAD e naïve rispetto al trattamento insulinico) e due in monoterapia (18).

I vari programmi di trial clinici con GLP-1 RA hanno valutato il continuum della terapia del DMT2, dalla mono- terapia, nelle fasi precoci di malattia, fino alla combina- zione con insulina basale nelle fasi più tardive. Per tutti e tre i GLP-1 RA esistono analisi di sottogruppo e/o dati nel paziente anziano (>65 anni) che mostrano profili di efficacia e sicurezza simili alla popolazione diabetica <65 anni.
Sono disponibili alcuni studi di confronto diretto tra i vari GLP-1 RA (15). Lo studio LEAD-6, che ha confrontato liraglutide 1,8 mg q.d. con exenatide 10 mcg b.i.d. in pa- zienti con DMT2 non adeguatamente controllati con OAD, ha evidenziato come liraglutide fosse associata a riduzio- ni di HbA1c e di FPG lievemente ma significativamente maggiori rispetto ad exenatide b.i.d. Quest’ultima, tut- tavia, comportava una riduzione della glicemia post- prandiale maggiore rispetto a liraglutide (19). Uno studio di confronto diretto tra exenatide 10 μg b.i.d. ed exena- tide LAR (DURATION 1) ha evidenziato come la formula- zione di exenatide a lento rilascio produca una maggiore riduzione dei livelli di HbA1c rispetto a exenatide b.i.d.; tuttavia, se si considera il controllo post-prandiale, an- che in questo caso exenatide b.i.d. permette di raggiun- gere riduzioni post-prandiali maggiori dopo colazione e dopo cena rispetto al GLP-1 RA “long-acting” (20). Nello studio di confronto diretto (DURATION 6), liraglutide,
alla dose di 1,8 mg, ha prodotto una riduzione lievemente maggiore dei livelli di HbA1c rispetto ad exenatide LAR, che in questo studio non ha raggiunto i criteri pre-speci- ficati di non-inferiorità rispetto a liraglutide. Sia con li- raglutide che con exenatide LAR la glicemia a digiuno ha seguito un trend di miglioramento simile a quello osser- vato nella riduzione di HbA1c, ed entrambi i farmaci sono stati in grado di ottenere maggiori riduzioni su questo parametro rispetto ad exenatide b.i.d. (21). Infine, è di- sponibile lo studio GETGOAL-X di Rosenstock e coll. che ha confrontato lixisenatide 20 μg q.d. con exenatide 10 μg b.i.d. in associazione a metformina, evidenziando un simile profilo di efficacia di lixisenatide rispetto a exe- natide b.i.d. in termini di riduzione media della HbA1c e come numero di pazienti a target, con un profilo di tol- lerabilità lievemente più favorevole per lixisenatide per quanto riguarda gli effetti gastro-intestinali e il rischio di ipoglicemia (13).
Tra le terapie di associazione, vi può essere un razionale per la terapia di combinazione con insulina basale (ridu- zione della glicemia a digiuno) e GLP-1 RA, in particolare quelli “short-acting” che comportano maggiore riduzio- ne della glicemia post-prandiale. I dati degli studi clinici randomizzati e controllati con exenatide b.i.d. e lixise- natide dimostrano che l’aggiunta del GLP-1 RA all’insu- lina basale determina infatti effetti positivi su controllo glicemico, peso corporeo, riduzione della dose insulinica e delle ipoglicemie (22) con una maggior percentuale di pazienti a target. Lo studio di Buse (Fig. 2) ha consentito di ottenere per exenatide b.i.d. un’indicazione aggiunti- va di questo farmaco in associazione all’insulina basale in pazienti non adeguatamente controllati con metfor- mina e/o pioglitazone (16).
I tre studi del programma GetGoal (5-7), nei quali lixise- natide e insulina basale sono stati usati in combinazio- ne, in aggiunta agli ipoglicemizzanti orali, rafforzano le prove di efficacia per questo schema terapeutico (Fig. 3). L’insulinizzazione basale garantita da insulina glargine, analogo più frequentemente utilizzato in questi studi, permette il controllo della glicemia a digiuno e inter- prandiale, mentre la somministrazione di lixisenatide, specialmente al pasto principale, consente un efficace controllo della glicemia post-prandiale ed ha un effetto di freno sull’aumento ponderale favorito dalla terapia insu- linica (Tab. 2). Negli studi GetGoal l’aggiunta di lixisena- tide ha comportato una significativa riduzione dei livelli di HbA1c (a fronte di una riduzione della dose di insulina somministrata), un maggior numero di pazienti a target, una riduzione delle ipoglicemie ed un minor aumento di peso (18). In studi futuri, potrebbe essere interessante valutare se l’efficacia clinica di lixisenatide si modifica quando somministrata al pasto con l’escursione glice- mica maggiore rispetto alla somministrazione standard prima di colazione; a tale proposito, va segnalato uno stu- dio recente in cui si dimostra che la somministrazione del farmaco prima di colazione o del pasto con il maggior contenuto calorico produce risultati simili sul control-
lo metabolico (23). La riduzione del fabbisogno insulini- co potrebbe essere attribuibile al calo ponderale indotto dall’uso del GLP-1 RA, alla diminuzione della glucotossi- cità (con conseguente miglioramento della sensibilità in- sulinica) o ad una azione diretta dell’analogo del GLP-1 nel migliorare la sensibilità insulinica (quest’ultima ipotesi necessita tuttavia di ulteriori conferme sperimentali). Anche lixisenatide ha ottenuto l’indicazione da EMA per la terapia di combinazione con insulina basale (24). Tut- tavia, i criteri di rimborsabilità recentemente adottati da AIFA non prevedono la rimborsabilità dell’associazione di farmaci ad azione incretinica con insulina basale in Italia (25).

Insulina basale + glp1-Ra “short acting” vs insulina ba- sale + inibitori di dpp-4: diverse strategie terapeutiche per diverse tipologie di pazienti?
I principali inibitori della DPP-4 disponibili sul mercato, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e recentemente anche linagliptina, hanno registrato l’indicazione in associazione all’insulina basale (± metfor- mina) quando questo regime da solo, con la dieta e l’esercizio fisico, non fornisce un controllo adeguato della glicemia. I risultati dei vari studi clinici riportano miglioramenti significativi dei parametri glice- mici (rispetto al gruppo “placebo”), anche se di modesta entità, senza variazioni significative del peso corporeo, generalmente senza aumen- to degli episodi ipoglicemici (26). Questo tipo di opzione terapeutica è anche inserita nel documento di consenso (position statement) ADA/ EASD del 2012 (27).Come avviene per i GLP-1 RA, anche la terapia di asso- ciazione degli inibitori di DPP-4 con insulina basale, in aggiunta o meno con metformina, è contemplata nel posi- tion statement ADA/EASD 2012 (27) (Fig. 4), quando il regime insulina basale e metformina non fornisce un adeguato controllo della glicemia. Rispetto alla terapia di associa- zione dell’insulina basale con i GLP-1 RA, la terapia di associazione con inibitori di DPP-4 permette di ottenere alcuni potenziali vantaggi, quali la somministrazione per via orale, la minore incidenza di effetti collaterali di tipo gastro-intestinale e la possibilità di poterne usufru- ire a dosaggi ridotti in presenza di insufficienza renale di III e IV stadio. Questo tipo di regime si potrebbe rivelare maggiormente appropriato in pazienti non obesi nei qua- li i target glicemici non debbano essere stringenti e che presentino difficoltà legate alla somministrazione del farmaco per via iniettiva. Inoltre, il buon profilo di tollerabilità renale e il basso rischio di ipoglicemie rendono tale terapia potenzialmente sicura ed efficace anche nel paziente anziano.

Insulina basale + glp-1 Ra “short-acting” vs terapia in- sulinica multi-iniettiva
Nel position statement ADA/EASD, se la terapia di combinazio- ne GLP-1 RA e insulina basale non permette di raggiungere il target dopo 3-6 mesi, come ulteriore step di intensificazione viene indica- to di adottare la strategia terapeutica multi-iniettiva (basal-plus o basal-bolus).
Gli studi disponibili di confronto tra terapia di combi- nazione con insulina basale e GLP-1 RA “short-acting” rispetto alla terapia insulinica multi-iniettiva sono lo studio 4B, che ha confrontato l’efficacia di un regime con insulina glargine e exenatide b.i.d. vs un regime basal- bolus, e una analisi di confronto indiretta, in cui è stata confrontata l’efficacia e la sicurezza di lixisenatide in combinazione con insulina basale rispetto alla terapia “basal-plus” in pazienti con DMT2.Nello studio 4B la combinazione insulina glargine + GLP-1 RA “short-ac- ting” (exenatide b.i.d), rispetto al regime basal-bolus, ha dimostrato di assicurare un simile controllo glicemico, ma con riduzione del peso e minori eventi ipoglicemici (17). Inoltre, un’analisi comparativa indiretta sull’effica- cia e sicurezza di lixisenatide rispetto a insulina rapida somministrata una volta al giorno (regime basal-plus) in pazienti non adeguatamente controllati con insulina ba- sale, derivata da cinque studi randomizzati e controllati, ha mostrato che l’aggiunta di lixisenatide offre un’opzio- ne terapeutica efficace nell’intensificazione della tera- pia insulinica basale, migliorando il controllo glicemico senza incremento di peso e rischio di ipoglicemie (28). È attualmente in corso uno studio prospettico di confronto diretto sull’efficacia e la sicurezza di insulina glargine e lixisenatide rispetto a insulina glargine e insulina gluli- sina somministrata una volta al giorno ovvero tre volte al giorno (Studio GetGoal-Duo-2).
Potenziali ulteriori vantaggi della terapia insulinica ba- sale associata a GLP-1 RA rispetto alla terapia insulinica multi-iniettiva, oltre a controllo ponderale e riduzione delle ipoglicemie, potrebbero essere rappresentati da una ridotta necessità di automonitoraggio della glicemia, dalla riduzione del numero di iniezioni, da un ridotto fabbisogno insulinico, dalla maggiore semplicità di ge- stione e conseguente riduzione dei costi (riduzione rico- veri per ipoglicemia, minor frequenza dell’automonito- raggio glicemico). Un evidente svantaggio della terapia di associazione con GLP-1 RA è invece costituito dagli ef- fetti avversi gastrointestinali, sebbene essi siano a volte transitori.

Futuri GLP1- RA: quale collocamento per queste nuove molecole?
Oltre exenatide LAR, arriveranno verosimilmente sul mercato altre nuove molecole (albiglutide, dulaglutide) con somministrazione una volta alla settimana. Questi farmaci mantengono concentrazioni plasmatiche persistentemente elevate negli intervalli tra le dosi e per- mettono riduzioni importanti dei livelli di HbA1c. Il loro meccanismo di azione è simile ad altri GLP-1 RA “long-acting”, quali liraglutide. Per i minori effetti sulla velocità di svuotamento gastrico, essi non riducono le escursioni glicemiche post-prandiali quanto i GLP-1 RA “short-acting”, sebbene producano riduzioni maggiori della glicemia a digiuno e interprandiale. La riduzione del peso, nel caso di albiglu- tide, appare inferiore rispetto a quella osservata con liraglutide, ma si mantiene nel tempo; l’induzione della nausea si attenua generalmen- te dopo 4-8 settimane. Per alcuni di questi GLP-1 RA è stato osservato un lieve incremento della frequenza cardiaca (2).
Anche i nuovi GLP-1 RA “long-acting” a somministra- zione mono-settimanale appaiono posizionarsi dopo il fallimento della terapia con metformina e l’intervento sullo stile di vita. Ad oggi, tuttavia, non sono ancora di- sponibili studi clinici sulla non-inferiorità di questi nuo- vi farmaci a somministrazione settimanale rispetto ai GLP-1 RA “long-acting” a somministrazione quotidiana in termini di controllo glicemico, effetti sul peso ed even- ti avversi gastro-intestinali. La mono-somministrazione settimanale rappresenta un indubbio vantaggio, oltre al fatto che il timing dell’iniezione non interferirebbe con gli orari del pasto (Tab. 3). La tipologia di paziente che maggiormente trarrebbe beneficio dall’utilizzo di questi agenti farmacologici potrebbe pertanto identificarsi nel paziente sovrappeso/obeso, con prevalente iperglicemia a digiuno e scarsa compliance alla terapia iniettiva dopo il fallimento della terapia con farmaci orali. In studi cli- nici attualmente in corso si stanno valutando gli effet- ti di queste molecole su durability del controllo glicemico, riduzione del peso, outcome cardiovascolari e aspetti di sicurezza.
L’associazione dei GLP-1 RA “long-acting” mono-setti- manali con insulina basale potrebbe offrire un’ulteriore possibilità terapeutica nei pazienti per i quali si desideri ottenere un migliore controllo glicemico contestualmen- te a una gestione più flessibile della terapia iniettiva. La non inferiorità di questi regimi terapeutici rispetto a quelli basati sulla terapia insulinica multi-iniettiva è stata dimostrata nello studio Harmony-6 (30), dove l’as- sociazione tra albiglutide e insulina basale è stata con- frontata alla terapia insulinica basal-bolus, rivelandosi non inferiore in termini di controllo glicemico, ma van- taggiosa per la riduzione delle ipoglicemie e del numero di iniezioni, sebbene associata a un’incidenza di effetti collaterali gastro-intestinali più elevata.
ASPETTI DI TOLLERABILITA’ E DI SAFETY DEI GLP-1 RA
È possibile differenziare i diversi glp-1 ra per il profilo di tollerabilità?
Nausea e vomito sono eventi lievi e transitori che si riscontrano nelle settimane iniziali di trattamento con tutti i GLP-1 RA, sebbene con qualche differenza. L’analisi generale dei dati disponibili sulla sicu- rezza di lixisenatide conferma un profilo rischio-beneficio sostanzial- mente favorevole, in linea o migliore del profilo riferito agli altri GLP-1 RA. Il profilo gastro-intestinale è risultato particolarmente favorevo- le per lixisenatide con una minor incidenza di nausea e vomito rispetto ad exenatide b.i.d. nello studio GetGoal-X (13). Anche nel confronto diretto nello studio LEAD-6 tra liraglutide ed exenatide b.i.d. l’inci- denza di nausea, pur essendo inizialmente simile tra i due farmaci, è risultata poi diminuire più velocemente con liraglutide; infine nello studio di confronto liraglutide vs exenatide LAR (DURATION-6), en- trambi agonisti “long-acting”, si osserva un profilo gastro-intestinale lievemente migliore con la somministrazione dell’agonista una volta alla settimana rispetto a quella giornaliera (19, 21).
Gli effetti avversi gastro-intestinali rappresentano un’al- tra caratteristica che può permettere di differenziare in qualche misura i vari GLP-1 RA. Numero di sommini- strazioni, dose somministrata, effetti sul sistema ner- voso centrale e possibilmente anche sullo svuotamento gastrico sono considerate le variabili più importanti nel determinare un maggiore o minore impatto gastrointe- stinale dei GLP-1 RA (2).
Tipicamente il 5-10% dei pazienti in terapia con GLP-1 RA interrompe il trattamento a causa di nausea e vomito, e quindi il miglioramento del profilo gastro-intestinale è importante ai fini della compliance e dell’aderenza al trat- tamento e, in definitiva, dell’efficacia terapeutica (2, 19- 21). Nello studio “testa a testa” GetGoal-X vs exenatide b.i.d., lixisenatide somministrata una volta al giorno in pazienti con DMT2 in fallimento da metformina ha mo- strato un simile controllo glicemico rispetto al farmaco di confronto, associato ad un profilo di tollerabilità più favo- revole per quanto riguarda gli effetti gastro-intestinali e a un minor rischio di ipoglicemie (13). A questo proposi- to è interessante rimarcare che esiste un certo grado di dissociazione tra il rallentamento dello svuotamento ga- strico indotto da GLP-1 RA “short-acting” in monosommi- nistrazione giornaliera e i loro effetti gastro-intestinali, poiché questi sono spesso transitori e dopo 3 settimane si riducono notevolmente mentre l’effetto sul rallentamento gastrico permane nel tempo (13, 19) (Tab. 4).
Il trattamento con GLP-1 RA provoca diarrea nel 10-20% dei pazienti, anche se i meccanismi sottostanti non sono ancora del tutto chiariti (2, 19-21). In particolare i GLP-1 RA “long-acting” mostrano più frequentemente il feno- meno della diarrea, rispetto agli “short-acting” (1, 11, 19-21). Per quanto riguarda la persistenza della nausea, se liraglutide ha mostrato rispetto ad exenatide b.i.d. un declino della sintomatologia in un tempo più rapido, nel- lo studio liraglutide vs exenatide LAR, entrambi agoni- sti “long-acting”, si osserva un profilo gastro-intestinale ulteriormente migliorato con la somministrazione una volta alla settimana rispetto a quella giornaliera (21).
In generale, l’esperienza clinica sembra dimostrare che il minore impatto gastrointestinale possa favorire l’ac- cettabilità della terapia da parte del paziente e, di con- seguenza, una maggiore aderenza alla durata del tratta- mento (13, 19, 31).

Considerazioni sul profilo di sicurezza tra i diversi GLP-1 RA ai fini del loro impiego nella pratica clinica nel lungo termine
Per quanto riguarda la sicurezza d’uso e gli eventi di particolare inte- resse, come la pancreatite, durante il trattamento con exenatide b.i.d. ed altri GLP-1 RA sono stati riportati pochi casi di pancreatite acuta e l’incidenza di questo evento non è risultata aumentata in modo significativo durante gli studi di fase II e III (2, 32).
La pancreatite è stata identificata come potenziale aspetto critico del profilo di sicurezza delle terapie basate sulle incretine, tuttavia i dati ad oggi disponibili non sono conclusivi. Anche per quanto riguarda il carcinoma a cellule C della tiroide le importanti distanze tra il modello animale e l’uomo hanno notevolmente ridotto l’impatto di tale problematica (2).
In generale, occorre rilevare che i pazienti con DMT2 sem- brano mostrare un rischio aumentato di circa 2-3 volte di pancreatite acuta rispetto ai pazienti non diabetici e non è stato ancora proposto un meccanismo fisiopatologico plausibile per spiegare la possibile associazione tra pan- creatite acuta e trattamento con GLP-1 RA. L’associazione con il carcinoma pancreatico appare ancora meno giusti- ficabile sulla base delle attuali evidenze scientifiche (2, 32).
A questo proposito, recentemente l’EMA ha emanato un press release sull’argomento in cui si conclude che non vi
sono evidenze in merito ai suddetti rischi per modificare l’atteggiamento terapeutico nell’uso dei GLP-1 RA (33). A simili conclusioni è anche giunta l’FDA. Va tuttavia ri- cordato che è opportuno monitorare clinicamente il pa- ziente in presenza di fattori di rischio noti per pancreati- te acuta, e interrompere la terapia con GLP-1 RA nel caso in cui un paziente in trattamento sviluppi questo evento. Per quanto riguarda l’iperplasia delle cellule C e del car- cinoma midollare della tiroide il monitoraggio su ampia scala dei livelli di calcitonina durante i trial clinici con li- raglutide non ha rivelato alcuna alterazione dei livelli di calcitonina né un aumento dell’incidenza di carcinoma midollare della tiroide (2). Per quanto attiene a lixisena- tide, l’analisi dei dati sugli effetti tiroidei considerati nel loro insieme non ha evidenziato alcuno specifico segnale indicativo di incremento di eventi tiroidei correlati alle cellule C (34). Vi è quindi un generale consenso nel rite- nere che attualmente non vi siano evidenti problemi di sicurezza relativi al verificarsi di eventi avversi quali la pancreatite acuta, il carcinoma pancreatico o il carcino- ma midollare della tiroide associati all’impiego dei GLP-1 RA (2, 32).

Sicurezza cardiovascolare: quale potenziale per gli effetti cardio-protettivi dei GLP-1 RA?
Gli effetti cardiovascolari dei GLP-1 RA includono riduzione del peso, della pressione arteriosa, e dei lipidi, vaso-dilatazione endotelio-me- diata, riduzione di alcune fasi della aterogenesi e cardio-protezione in generale. Una riduzione dei livelli di pressione arteriosa è stata di- mostrata sia nel caso dei GLP-1 RA “short-acting” che di quelli “long- acting”. Effetti dei GLP-1 RA sui lipidi plasmatici sono stati anche descritti, probabilmente legati ad un’azione diretta sull’intestino e sul metabolismo dei chilomicroni (35).
Il ruolo del sistema incretinico sul sistema cardiovasco- lare, tramite azioni sia dirette che indirette, è tra gli argomenti di maggiore interesse clinico e sperimentale. Infatti, è noto che il GLP-1 riduce il peso corporeo, fat- tore di rischio indipendente per eventi cardiovascolari, modulando i centri ipotalamici responsabili del senso di fame. Tuttavia, il GLP-1 esercita anche effetti diretti a livello dell’apparato cardiovascolare, nonché effetti anti- infiammatori e anti-aterogenetici, migliora il profilo li- pidico, induce vasodilatazione endotelio-mediata, riduce la pressione arteriosa, potenzia i meccanismi sottesi al pre-condizionamento ischemico, ha effetti antiapoptotici su cellule progenitrici cardiache umane e, nel post- infarto, migliora la performance cardiaca (36-40).
Vi è oggi una emergente evidenza a favore del fatto che i GLP-1 RA condividano con il GLP-1 questi effetti a livello cardiovascolare (41-42).
Tra gli effetti clinicamente rilevabili va sottolineato che la riduzione della pressione arteriosa è di particola- re importanza nel controllo del rischio cardiovascolare in quanto rappresenta uno dei principali determinanti dell’ipertrofia ventricolare sinistra, a sua volta fattore di rischio di fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca sisto-diastolica e, potenzialmente, di morte improvvisa. In tale contesto, in aggiunta all’azione natriuretica e di riduzione ponderale, l’effetto, sia pur modesto, di ridu- zione della pressione arteriosa potrebbe essere un mec- canismo indipendente tramite il quale i GLP-1 RA po- trebbero indurre regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra e delle sue potenziali conseguenze.
È possibile che vi siano tuttavia lievi differenze tra i vari GLP-1 RA, per esempio in merito agli effetti sulla fre- quenza cardiaca (2, 43). I meccanismi fisiopatologici re- sponsabili di tali effetti non sono ad oggi noti, e non è possibile escludere a priori la compresenza di effetti sia diretti cardiovascolari che indiretti a livello del sistema nervoso centrale (41-42).
Infine, non va dimenticato che, accanto agli effetti car- diovascolari propri, un ruolo importante sulla riduzione del rischio cardiovascolare in corso di terapia incretinica può essere esercitato dal basso rischio di eventi ipogli- cemici che, come noto, sono stati implicati quali fattori causali di mortalità in alcuni studi di intervento a lungo termine (44).
A fronte di molte evidenze per cui i GLP-1 RA proteggono il miocardio nel modello sperimentale dell’ischemia-riper- fusione in animali sperimentali, vi sono pochissimi dati in vivo sull’uomo (43, 45). La questione importante ancora insoluta è se i GLP-1 RA ridurranno la morbilità e mor- talità cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 e questo verrà affrontato in studi di outcome cardiovascolare a lungo termine, che includono, tra gli altri, l’Exenatide study of cardiovascular event lowering trial (EXSCEL), il Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), e lo studio ELIXA (Evaluation of LIXIsenati- de in Acute coronary syndrome) (41). Come per molti dei nuovi farmaci anti-diabete, tali studi sono stati richiesti da FDA. Se dovesse emergere che l’impiego di un GLP-1 RA
in pazienti con DMT2 ad elevato rischio cardiovascolare sarà in grado di migliorare gli endpoint cardiovascolari rispetto ad un regime terapeutico non basato sulle incre- tine, ne deriverebbe un diverso approccio clinico con una precoce e preferenziale considerazione della terapia con GLP-1 RA.

CONSIDERAZIONI SUL PROFILO DEL PAZIENTE E LA TERAPIA CON GLP-1 RA

Si può ipotizzare un profilo specifico di paziente per ciascun GLP-1 RA?
I GLP-1 RA presentano caratteristiche peculiari poiché oltre ad avere un’azione insulinotropica e glucagono-statica glucosio-dipendente, sono in grado di preservare la funzione ß-cellulare, inibire la secrezione di glucagone, intervenire sulla motilità gastrica e sulla sazietà; tut- tavia mostrano caratteristiche specifiche e differenti effetti sulle varie componenti della iperglicemia a seconda che si considerino i GLP-1 RA “long-acting” o “short-acting”.
La fenotipizzazione del paziente con diabete di tipo 2, sia essa clinica, fisiopatologica o di laboratorio, dovrebbe ba- sarsi su parametri molto semplici (peso corporeo, durata della malattia, livello di HbA1c, ecc.) tali da essere facil- mente applicati nella pratica clinica per guidare la scelta dei farmaci da utilizzare. Tuttavia, la fenotipizzazione basata sui dati clinici non sempre fornisce informazioni precise sulle caratteristiche metaboliche dei singoli sog- getti. Ad esempio, se è vero che si possono individuare pazienti con prevalente aumento della glicemia a digiu- no o in fase post-prandiale, non è facile stabilire quali alterazioni metaboliche sottendano tali alterazioni. Nel- la pratica clinica si fa tuttavia sempre più strada un ap- proccio che mira alla correzione del valore non adeguato di HbA1c attraverso la correzione dell’iperglicemia a di- giuno e/o post-prandiale, attraverso l’impiego di farmaci con efficacia prevalente sull’una o l’altra alterazione gli- cemica. Va infine ricordato che i dati ad oggi disponibi- li sul ruolo dell’iperglicemia a digiuno o di quella post- prandiale nello sviluppo delle complicanze croniche non sono conclusivi (46).
All’interno della classe dei GLP-1 RA, le molecole cosiddet- te “short-acting”, come lixisenatide, potrebbero essere considerate preferenzialmente nei pazienti con prevalen- te iperglicemia post-prandiale, per la più evidente azione sull’iperglicemia post-prandiale. Inoltre, la mono-som- ministrazione giornaliera (per esempio, considerando lixisenatide vs exenatide b.i.d.) potrebbe andare incontro alle abitudini di vita del paziente. L’effetto positivo sul peso corporeo è un altro elemento essenziale per l’impie- go in pazienti sovrappeso o obesi. Per l’indicazione alla terapia aggiuntiva agli ipoglicemizzanti orali, se i target di HbA1c non sono raggiunti, in pazienti con prevalente iperglicemia post-prandiale, sovrappeso/obesi e durata della malattia relativamente breve, l’impiego di lixise- natide può essere una valida opzione terapeutica. Nel programma di sviluppo clinico GetGoal lixisenatide ha mostrato consistenti riduzioni di HbA1c in associazione a metformina, sulfonilurea o pioglitazione (± metformi- na) in pazienti non adeguatamente controllati con questi farmaci, con durata media di malattia <10 anni, con va- lori basali medi di HbA1c tra 8 e 8,3% e iperglicemia post- prandiale (18). In linea di massima questi elementi val- gono anche per l’associazione con insulina basale (sia nei pazienti in fallimento agli ipoglicemizzanti orali, che in quelli nei quali la terapia insulinica, anche transitoria, venga iniziata fin dall’esordio della malattia perché ca- ratterizzati da maggiore scompenso glico-metabolico). In sintesi l’impiego di un GLP-1 “short-acting” in aggiun- ta a insulina basale potrebbe essere fortemente conside- rato in pazienti con DMT2 e con:
• HbA1c non a target (valori che oscillano tra 7,5 e 9,0%)
• prevalente iperglicemia post-prandiale
• sovrappeso/obesità (BMI >27)
• durata relativamente breve della malattia (< 10 anni)
I GLP-1 RA “long-acting” andrebbero necessariamente presi in considerazione quando l’incremento della gli- cemia a digiuno rappresenta il principale problema nel determinare il valore di HbA1c e quando la riduzione del peso corporeo può rappresentare un beneficio aggiuntivo.

Quale potrebbe essere il fenotipo di paziente per la tera- pia di combinazione di un glp-1 ra “short-acting” con in- sulina basale e quando preferire tale terapia alla terapia multi-iniettiva basal-plus o basal-bolus?
I risultati dei tre studi del programma GetGoal (GetGoal-L; GetGoal- L-Asia e GetGoal-Duo-1) (5-7), tutti basati sull’impiego di lixisenatide in combinazione con insulina basale (± OAD), hanno dimostrato come la somministrazione di lixisenatide consenta un efficace controllo del- la glicemia post-prandiale, esercitando un freno sull’aumento ponderale favorito dalla terapia insulinica.
Nel position statement ADA/EASD (27), se la terapia di combinazione con GLP-1 RA e insulina basale non permette di raggiungere il target
dopo 3-6 mesi o come ulteriore step viene indicato di adottare la strate- gia terapeutica multi-iniettiva basal-plus/basal-bolus.
L’utilizzo precoce di una terapia combinata con un GLP- 1 RA “short-acting” in pazienti di nuova diagnosi o con storia di malattia relativamente recente, che rispondono in maniera non soddisfacente a metformina, può avere un forte razionale. In particolare, nello studio GetGoal- Duo -1, che ha valutato l’efficacia e sicurezza dell’aggiun- ta di lixisenatide a glargine in aggiunta a farmaci orali, in pazienti con diabete di tipo 2 di durata media di circa 9 anni, ha evidenziato un miglioramento significativo del controllo glicemico, con un maggior numero di pazienti a target rispetto a glargine da sola (5).
La possibilità di implementare questo approccio terapeu- tico nella pratica clinica quotidiana presenta comunque alcuni aspetti degni di riflessione. Se è vero che lo Stu- dio ORIGIN (47) non ha documentato particolari vantag- gi della terapia insulinica precoce nello sviluppo delle complicanze cardiovascolari, esso ha tuttavia risposto ad alcuni possibili dubbi su una insulinizzazione precoce, dimostrando per glargine un buon controllo glicemico, l’assenza di un effetto aterogeno, una bassa incidenza di ipoglicemie, e un incremento di peso molto limitato. Occorre anche considerare che si trattava di soggetti gio- vani, con pochi anni di malattia e seguiti per un periodo non sufficientemente lungo per aspettarsi lo sviluppo di complicanze cardiovascolari.
Probabilmente, il “best responder” per un terapia di com- binazione precoce con insulina basale e GLP-1 RA “short- acting” potrebbe essere rappresentato da un paziente re- lativamente giovane (con adequata compliance), e/o con breve durata di malattia (<10 anni), HbA1c relativamen- te elevata, lunga aspettativa di vita, e senza pregressi eventi cardiovascolari, nel quale si vogliano raggiungere obiettivi di HbA1c più ambiziosi (riducendo il rischio del- le ipoglicemie e dell’aumento di peso), che probabilmente potrebbe essere difficile ottenere con gli ipoglicemizzanti orali.
Definire con esattezza il momento più opportuno nel per- corso terapeutico del paziente per iniziare una terapia con insulina basale e GLP-1 RA o una terapia multi-iniet- tiva basal-plus o basal-bolus non è oggettivamente sem- plice. Molto dipende dalle caratteristiche cliniche del paziente (es. capacità di gestire autocontrollo e posologia insulinica, ovvero dalla presenza di controindicazioni o effetti collaterali associati ai GLP-1 RA), oltre che dalle convinzioni e dall’esperienza clinica dello specialista. In linea di massima si potrebbe asserire che l’associazione del GLP-1 RA con insulina basale possa essere avviata in un paziente trattato con insulina basale che pur avendo raggiunto il target terapeutico con la glicemia a digiuno mantiene documentati picchi post-prandiali frequenti e significativi. In questo contesto potrebbe essere più op- portuno preferire un GLP-1 RA “short-acting”. Allo stesso modo, nel paziente già trattato con GLP-1 RA, a fronte di escursioni glicemiche contenute al momento dei pasti, la persistenza di iperglicemia a digiuno giustifica l’associa- zione con insulina basale. Al contrario, la terapia multi- iniettiva con insulina andrebbe riservata ai pazienti con malattia più grave e di più lunga durata, in cui potrebbe essere più difficile ottenere il controllo glicemico. Potreb- be anche essere rilevante valutare la riserva secretoria beta-cellulare residua (Tab. 5). Infine, andrebbero anche esaminati i fattori relativi alle caratteristiche del pazien- te (es. capacità di gestione dell’autocontrollo della glice- mia e della posologia insulinica; presenza di controindi- cazioni o effetti collaterali associati al GLP-1 RA).

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