Esiste un ruolo per gli agonisti del recettore di GLP-1 come trattamento aggiuntivo del diabete tipo 1?

La terapia con insulina è assolutamente necessaria nel DMT1 e, se applicata in modalità intensiva, può ridurre il rischio o ritardare la comparsa delle complicanze croniche della malattia (97).

I dati dello Exchange Participants (98), una database di 26.000 pazienti di età compresa tra <1 e 93 anni con DMT1, ha mostrato che la percentuale di pazienti tra i 18 e i 25 anni che riesce a raggiungere valori di HbA1c<7%, livello raccomandato per la maggior parte dei pazienti adulti con DMT1, è inferiore al 15% mentre meno di un paziente su tre in età più avanzata raggiunge l’obiettivo terapeutico. A questa bassa percentuale di pazienti in controllo metabolico ottimale si accompagna un’incidenza elevata di ipoglicemie, con 62 episodi/100 pazienti per anno. Altri due aspetti non trascurabili nella gestione del DMT1 riguardano l’aumento di peso e il fatto che la terapia insulinica non riesca a fronteggiare l’aumento paradosso di glucagone tipico del soggetto con DMT1 (99). Il potenziale uso degli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) in associazione alla terapia insulinica del soggetto con DMT1 rappresenta un tentativo di migliorare sia tutti gli elementi summenzionati sia il controllo glicemico.

Razionale dell’uso degli GLP-1 RA in aggiunta al trattamento insulinico

Nel DMT1 la funzione residua beta-cellulare è minima, se non completamente assente. Pertanto, in questi soggetti i GLP-1 RA non possono esercitare effetto alcuno sulla stimolazione della secrezione insulinica.

Il razionale per l’uso di queste molecole si basa dunque sulla loro azione su altri sistemi fisiologici (Fig. 20) e, in particolare, su:

  • – rallentamento della velocità di svuotamento gastrico
  • – riduzione dell’apporto calorico, in virtù dell’effetto sul sistema fame-sazietà e conseguente miglioramento dell’equilibrio insulina-carboidrati e riduzione del peso corporeo
  • – inibizione diretta o indiretta della secrezione di glucagone (100).

Questo razionale è sostenuto da un piccolo studio, cross–over, di fisiopatologia clinica (101). Soggetti con DMT1 venivano avviati, il primo giorno, alla terapia con un sistema semi-integrato di infusione continua sottocutanea di insulina (CSII) e monitoraggio continuo della glicemia (CGM) (open loop pump), al termine del quale veniva somministrata liraglutide oppure placebo. Il giorno successivo i pazienti venivano assegnati a un sistema totalmente integrato, ossia automatico, che non richiedeva l’intervento del paziente per regolare la somministrazione di insulina (closed loop pump). I risultati ottenuti dalla misurazione della glicemia, dell’insulina e del glucagone, hanno dimostrato un compenso glicemico migliore nel giorno in cui veniva somministrata liraglutide, con livelli di glicemia sia basale sia post-prandiale più vantaggiosi, nonostante l’erogazione di una minore dose di insulina. Inoltre, la somministrazione di liraglutide si associava ad una significativa riduzione dei livelli di glucagone totale e post-prandiale.

Evidenze cliniche circa l’uso degli GLP-1 RA in aggiunta al trattamento insulinico

Fino al 2016 pochi studi hanno valutato l’effetto dell’aggiunta di GLP1RA alla terapia insulinica in soggetti con DMT1. In totale, sono stai valutati 206 pazienti (101 trattati con GLP-1RA e 105 controlli) che sono stati oggetto di una metanalisi (102). Tre di questi studi hanno impiegato exenatide e quattro liraglutide, tutti confrontati verso placebo. Nella maggioranza degli studi, le dosi di insulina sono state adattate impiegando, nel braccio controllo e in quello con placebo, lo stesso algoritmo di titolazione. La meta-analisi ha evidenziato una differenza modesta ma significativa dei livelli di HbA1c pari a -0,21% seppure con un’ampia variabilità tra i vari studi (Tab. VI). Nei tre studi condotti su un numero più ampio di soggetti, si evidenziava una differenza marcata e significativa del peso corporeo con una riduzione media di 3,5 Kg con GKP1RA con un follow-up variabile da 4 a 24 settimane. Infine, è stata osservata una modestissima riduzione del dosaggio giornaliero totale di insulina (-0,11 U/kg; Tab. VII). Invariata risultava la frequenza di ipoglicemia. La meta-analisi concludeva che la modesta riduzione di HbA1c, la marcata riduzione del peso corporeo e il minor fabbisogno di insulina, supporterebbero l’utilizzo della combinazione GLP-1 RA e insulina nei soggetti con DMT1.

Gli studi ADJUNCT ONE103 e ADJUNCT TWO104 hanno reclutato un’ampia popolazione di pazienti, rispettivamente 1393 e 832, con un’età media di circa 44 anni con diagnosi di DMT1 da circa 20 anni e livello medio di Hb1Ac superiore a 8%. Nei due studi della durata, rispettivamente, di 1 anno e 24 settimane, i soggetti sono stati randomizzati a trattamento con liraglutide (1,8, 1,2 e 0,6 mg/die) o placebo. Di questi pazienti circa il 27% è stato trattato con la terapia insulinica sottocutanea continua (CSII) mentre i restanti soggetti erano in trattamento con iniezioni multiple giornaliere (MDI). La popolazione diabetica è stata quindi valutata in base alla persistenza di secrezione endogena di insulina residua (peptide-C>0,3 nmol; 15% del totale dei soggetti reclutati) o assente.

Lo studio ADJUNCT ONE ha mostrato una riduzione dei livelli di HbA1c più accentuata nei soggetti trattati con liraglutide soprattutto per dosaggi più alti del farmaco per quanto, nel tempo, l’effetto del farmaco sui livelli di HbA1c tendeva a ridursi. Nel contempo, la dose di insulina totale di insulina si riduceva soprattutto a carico della dose pre-prandiale. Tale effetto era più evidente alle dosi di liraglutide 1,8 e 1,2 mg (rapporto rispetto al basale 0,92 [95% CI 0,88; 0,96], p<0,0001 per liraglutide 1,8 mg; 0,95 [95% CI 0,91; 0,99], p=0,0148 per liraglutide 1,2 mg). Peraltro, questo “effetto risparmio”, potrebbe essere legato alla modalità di titolazione dell’insulina impiegata nel protocollo. Nello studio ADJUNCT ONE la dose di insulina veniva ridotta del 10% all’inizio del trattamento, con successive riduzioni del dosaggio del 10% in concomitanza con l’aumento della dose di liraglutide al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia. Inoltre, nell’ADJUNCT ONE, a differenza dello studio ADJUNCT TWO, la titolazione dell’insulina avveniva senza limitazione alcuna. Le riduzioni di HbA1c rispetto al valore basale erano maggiori nei soggetti con peptide-C dosabile (-0,83% e -0,71%, rispettivamente) rispetto ai soggetti con peptide-C indosabile (-0,47% e -0,44%, rispettivamente). Il dosaggio di liraglutide più basso (0,6 mg) non comportava differenze nella riduzione di HbA1c tra pazienti con peptide-C dosabile e peptide-C indosabile (0,42% e 0,44%, rispettivamente).

Il tasso di episodi ipoglicemici sintomatici era maggiore nei soggetti con liraglutide 1,8 mg/die (16,5 eventi/anno); 1,2 mg/die (16,1 eventi/anno) e 0,6 mg/die (15,7 eventi/anno) rispetto al placebo (12,3 eventi/anno). Tale differenza era statisticamente significativa con i dosaggi di liraglutide di 1,8 e 1,2 mg/die.

L’incidenza di eventi iperglicemici con chetosi è stata pari a 11,2% (0,28 eventi/anno) per liraglutide 1,8 mg/die, 7,5% (0,15 eventi/anno) per liraglutide 1,2mg/die e 6,3% (0,17 eventi/anno) per liraglutide 0,6 mg verso il placebo (6,9%¸0,12 eventi/anno) con una differenza statisticamente significativa per liraglutide 1,8 mg rispetto al placebo.

Il trattamento con liraglutide si associava ad una maggiore frequenza di effetti gastrointestinali, con una aderenza al trattamento minore rispetto al gruppo con placebo.

Gli Autori dello studio ADJUNCT ONE concludevano che l’aggiunta di liraglutide alla terapia insulinica è in grado di ridurre i livelli di HbA1c, la dose di insulina totale e il peso corporeo in una popolazione rappresentativa della maggior parte dei pazienti con DMT1, a discapito, tuttavia, di un aumento modesto di ipoglicemie sintomatiche e di iperglicemia con chetosi.

Nell’ADJUNCT TWO il campione dello studio era più piccolo (n=832). All’inizio del trattamento veniva stabilita la dose massima di insulina accettabile per effetto del processo di titolazione del farmaco. Le caratteristiche dei soggetti erano simili a quelli delle persone con DMT1 reclutate nello ADJUNCT ONE. Dall’inizio del trattamento alla settimana 26, i livelli di HbA1c rimanevano in gran parte invariati nei pazienti trattati con placebo (-0,01%), mentre una riduzione statisticamente significativa di HbA1c è stata osservata per tutte le dosi di liraglutide (-0,35% [95% CI -0,50; 0,20], p<0,0001 per liraglutide 1,8 mg; -0,23% [95% CI -0,38; -0,08], p=0,0021 per liraglutide 1,2 mg; 0,24% [95% CI -0,39; -0,10], p=0,0011 per liraglutide 0,6 mg; Fig. 21).

La dose di insulina totale diminuiva in modo dose-dipendente in presenza di liraglutide. Tale riduzione era soprattutto dovuta alla riduzione dell’insulina prandiale. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, l’incidenza di ipoglicemia sintomatica aumentava nei soggetti trattati con liraglutide 1,2 mg rispetto al placebo (21,3 vs 16,6 eventi/anno), mentre, per tutte le dosi non emergeva alcuna differenza. Infine, con l dose di liraglutide 1,8 mg si osservava un più alto tasso di episodi iperglicemici con chetosi con rispetto a placebo (0,5 vs 0,1 eventi per/anno; p=0.01).

Alla luce dei risultati descritti, gli Autori concludevano che in soggetti con DMT1 di lunga durata, liraglutide, in aggiunta al trattamento insulinico, comporta un miglioramento dei livelli di HbA1c, una riduzione del peso corporeo a fronte di un aumento del rischio di ipoglicemia (con liraglutide 1,2mg) e di iperglicemia con chetosi (con liraglutide 1,8 mg).

Per concludere, i problemi relativi all’utilizzo degli GLP-1 RA come terapia aggiuntiva al trattamento insulinico, riguardano principalmente l’aumento del rischio di ipoglicemia e di episodi di chetoacidosi, degli effetti gastrointestinali, del numero di iniezioni giornaliere e, infine, dei costi (105).

Tuttavia, l’utilizzo di tali farmaci può migliorare i livelli di HbA1c, ridurre il peso corporeo, diminuire la dose giornaliera dei boli di insulina e/o di insulina basale, con effetti, comunque, modesti.

Qualora si volesse prendere in considerazione l’aggiunta di un GLP1RA è indispensabile tenere in considerazione che i soggetti con DMT1 non rappresentano un gruppo omogeneo: i pazienti in sovrappeso e coloro che non raggiungono gli obiettivi di HbA1c con la terapia insulinica hanno maggiori probabilità di beneficiare di questa terapia aggiuntiva.

HIGHLIGHT

  • Il principale razionale per l’uso dei farmaci GLP-1RA nel DMT1 è rappresentato dalla possibilità di sopprimere gli elevati livelli di glucagone
  • Gli effetti principali degli GLP-1RA consistono in una modesta riduzione della HbA1c (0,2-0,45%), una riduzione del peso corporeo di circa 3-4 kg, una riduzione del fabbisogno di insulina del 5%
  • Gli eventi avversi osservati consistono in aumento delle ipoglicemie e degli episodi di chetoacidosi diabetica
  • Gli effetti di riduzione di HbA1c sono più evidenti nei pazienti con DMT1 e persistenza di peptide-C
  • Il paziente ideale per il trattamento aggiuntivo con GLP-1RA potrebbe essere il paziente sovrappeso/obeso oppure il soggetto in cui persistono livelli dosabili di peptide-C.

 

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