Rubrica Aggiornamento dalla letteratura a cura di Francesco Giorgino
Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi, Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”
L’“Aggiornamento dalla Letteratura”, Rubrica già presente nelle precedenti edizioni de il Diabete si modifica nella struttura in questa nuova edizione. Lo scopo di questa Rubrica rimane quello di aggiornare i lettori sulle più recenti ricerche in ambito diabetologico, affrontando problematiche di ricerca di base e di pratica clinica, con l’obiettivo di evidenziare approcci innovativi per la prevenzione e il trattamento della malattia diabetica e delle sue complicanze.
In ogni numero vengono selezionati due articoli da prestigiose riviste scientifiche con elevato Impact Factor. Gli articoli scelti affrontano temi inerenti il diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2, l’obesità e la sindrome metabolica. Oltre alla descrizione del razionale dello studio, delle metodologie impiegate e dei risultati conseguiti, vengono riportate figure e tabelle relative ai risultati più significativi contenuti nella pubblicazione scientifica, al fine di accompagnare il lettore nella lettura critica e nella discussione di un singolo dato sperimentale o clinico di particolare rilievo.
Francesco Giorgino
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ARTICOLI SELEZIONATI E COMMENTATI
Il Diabete n. 1/2014
Francesco Giorgino, Anna Leonardini
Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi, Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Università de- gli Studi di Bari “Aldo Moro”
Articolo n. 1
Netrin-1 promotes adipose tissue macrophage retention and insulin resistance in obesity
Netrin-1 trattiene i macrofagi nel tessuto adiposo e promuove l’insulino-resistenza in presenza di obesità
Ramkhelawon B, Hennessy EJ, Ménager M, Ray TD, Sheedy FJ, Hutchison S, Wanschel A, Oldebeken S, Geoffrion M, Spiro W, Miller G, McPherson R, Rayner KJ, Moore KJ.
Nat Med 2014 Mar 2.
L’accumulo di macrofagi nel tessuto adiposo promuove l’infiammazione cronica e l’insulino-resistenza associate con il diabete di tipo 2. I macrofagi residenti nei tessuti sono una popolazione eterogenea e il loro fenotipo e la loro fun- zione riflettono il metabolismo locale e il microambiente immunitario. Si è ipotizzato che i macrofagi che popolano il tessuto adiposo in assenza di obesità siano simili ai macrofagi M2 che caratteristicamente secernono citochine anti- infiammatorie (per esempio IL-10) e promuovono il rimodellamento del tessuto. Con l’aumento dell’introito calorico e l’incremento dell’obesità, nel tessuto adiposo vengono richiamati macrofagi attivati M1 che secernono fattori pro-in- fiammatori in grado di alterare l’omeostasi glucidica a livello dello stesso tessuto adiposo e di altri tessuti. Nonostante le scoperte recenti sui meccanismi che regolano le cellule del sistema immunitario che si vanno accumulando nel tes- suto adiposo quando è presente l’obesità, restano da chiarire i meccanismi che guidano il reclutamento dei macrofagi e il loro mantenimento nel tessuto adiposo. È stato ipotizzato che in aggiunta ai segnali che dirigono i macrofagi nel tessuto adiposo, l’obesità provochi segnali che promuovono il trattenimento dei macrofagi nel tessuto stesso.
Recentemente è stata posta attenzione al ruolo di molecole secrete a livello neuronale in grado di regolare la risposta immunitaria, incluse la migrazione e l’adesione di cellule infiammatorie, e che possono in ultima analisi regolare il cosiddetto “immuno-metabolismo”. Tra le diverse molecole individuate, in questo lavoro gli Autori hanno concentrato la loro attenzione sulla netrin-1, molecola fondamentale per orientare gli assoni dei neuroni per la sinaptogenesi. Per netrin-1 è stato ipotizzato un ruolo nel mantenimento dei macrofagi a livello del tessuto adiposo. Gli Autori hanno di- mostrato che la netrin-1 è molto espressa nel tessuto adiposo sia umano che murino, dove controllerebbe il reclutamen- to e il mantenimento in sede dei macrofagi. La netrin-1, la cui espressione è indotta nei macrofagi dall’acido grasso saturo palmitato, agisce tramite il suo recettore Unc5b per bloccare la migrazione dei macrofagi.
In un modello murino di obesità indotta dalla dieta, gli Autori hanno dimostrato che i macrofagi del tessuto adiposo hanno una ridotta capacità migratoria, che può essere ripristinata bloccando la netrin-1. A tal fine gli Autori hanno utilizzato un protocollo che prevede un’iniezione intravenosa retro-orbitale di una sostanza fluorescente in grado di marcare i monociti in vivo e di seguirli nel tempo. Il primo gruppo di topi era sacrificato dopo tre giorni, tempo neces- sario per il reclutamento di monociti marcati da parte dei tessuti e la clearance dei rimanenti da parte del sangue. Il secondo gruppo di topi, sacrificato al quattordicesimo giorno, era utilizzato per quantificare il numero di macrofagi marcati rimanenti nel tessuto adiposo. Al giorno tre, una dieta ad alto contenuto in grassi (HFD) aumentava, rispetto a quella normale (chow), il reclutamento di monociti marcati nel tessuto adiposo di due volte e mezzo sia in topi control- lo (WT) che in topi geneticamente modificati e privi di netrin-1 (Ntn1-/ -). Dopo quattordici giorni nel tessuto adiposo di topi privi di netrin-1 si osservavano pochi monociti mentre un maggior numero si rinveniva nei linfonodi mesenterici suggerendo che i monociti del tessuto adiposo lasciano il tessuto in assenza di netrin-1.
Questi dati suggeriscono che in presenza di obesità indotta da una dieta iperlipidica netrin-1 agisce a valle dei segnali che richiamano i monociti per promuoverne la ritenzione a livello del tessuto adiposo. Inoltre, l’eliminazione di ne- trin-1 dalle cellule ematopoietiche facilita la fuoruscita dei macrofagi dal tessuto adiposo, riducendo l’infiammazione e migliorando la sensibilità all’insulina.
Le attuali strategie che mirano a modulare l’infiammazione del tessuto adiposo hanno fornito risultati non ottimali e ad oggi non completi: ad esempio, il blocco del segnale del TNF-alfa in soggetti obesi con diabete tipo 2 produceva effetti sub-ottimali mentre studi clinici che hanno valutato l’inibizione dell’IL-1 sembrerebbero essere più promettenti. Co- munque, queste terapie disegnate per bloccare le citochine prodotte in presenza di infiammazione cronica potrebbero essere meno efficaci di trattamenti che mirano alla fonte del problema, cioè all’accumulo di macrofagi e di altre cellule del sistema immunitario nel tessuto adiposo patologico. Questo lavoro suggerisce che la modulazione di fattori locali che promuovono la ritenzione dei macrofagi nel tessuto adiposo, come la netrin-1, potrebbe ridurre i mediatori locali e sistemici dell’infiammazione che conducono alla disfunzione metabolica.
Articolo n. 2
Compromised gut microbiota networks in children with anti-islet cell autoimmunity
Alterazioni delle reti di interazione del microbiota intestinale in bambini con autoimmunità anti-insula pancreatica
Endesfelder D, zu Castell W, Ardissone A, Davis-Richardson AG, Achenbach P, Hagen M, Pflueger M, Gano KA, Fagen JR, Drew JC, Brown CT, Kolaczkowski B, Atkinson M, Schatz D, Bonifacio E, Triplett EW, Ziegler AG.
Diabetes 2014 Mar 7.
In questo lavoro, gli Autori hanno cercato di determinare se vi fossero differenze nella composizione del microbiota intestinale dalla nascita ai tre anni di età in bambini che hanno sviluppato autoimmunità cellulare anti-insula pan- creatica. L’analisi è stata condotta su 298 campioni prelevati da 44 bambini (22 bambini con positività per gli anticorpi anti-insula e 22 bambini controllo con negatività per tali anticorpi) che partecipavano allo studio BABYDIET. Lo studio BABYDIET è uno studio randomizzato che coinvolgeva 150 bambini con un familiare di primo grado affetto da diabete tipo 1 e con un genotipo di rischio HLA DR3/4-DQ8 o DR4/4-DQ8 o DR3/3 a 6 e 12 mesi di età. I campioni di sangue e feci venivano raccolti ogni tre mesi dai tre ai trentasei mesi e successivamente ogni sei mesi. In ogni visita erano dosati gli anticorpi anti-insulina, anti-GAD, anti fosfo-tirosin-fosfatasi e contro l’isoforma 8 del trasportatore dello zinco. L’ana- lisi si è incentrata sulla valutazione della diversità batterica, sulla composizione del microbiota, sulle singole specie di batteri e sulle reti d’interazione del microbiota.
Non si sono osservate differenze nella composizione microbica o nell’abbondanza dei singoli generi tra i bambini con autoanticorpi positivi e quelli con autoanticorpi negativi. Dato che il microbiota intestinale costituisce un ecosistema, dove i batteri dipendono uno dall’altro e competono per il loro sostentamento, gli Autori hanno ipotizzato che una interazione funzionale dei batteri fosse cruciale per lo sviluppo del microbiota intestinale e che differenze nell’inte- razione tra batteri potessero associarsi con lo sviluppo di autoimmunità anti-insula pancreatica. Gli Autori hanno quindi utilizzato due differenti score per indagare le interazioni batteriche: l’“Eigenvector centrality” e il numero di nodi isolati. I nodi rappresentano i generi batterici. In particolare l’“Eigenvector centrality” misura l’importanza rela- tiva e la connettività di ciascun nodo nella rete. Questo tipo di analisi è stata recentemente applicata con successo ad altri lavori che hanno analizzato il microbiota intestinale. La correlazione basata sulle reti di interazioni batteriche è stata valutata all’età di sei mesi, 1 e 2 anni in entrambi i gruppi. Nella Figura i cerchi bianchi rappresentano i nodi che hanno un’alta centralità, in grigio sono rappresentati quelli che hanno una media centralità, in nero quelli con bassa centralità, mentre le stelle individuano i nodi isolati. Le differenze nell’“Eigenvector centrality” indicano che le reti di bambini positivi agli autoanticorpi anti-insula mostravano una significativa differenza nella distribuzione a sei mesi e a 2 anni.
La maggior parte dei generi che avevano un’alta centralità all’età di 6 mesi avevano anche un’alta centralità all’età di 2 anni sia per i bambini positivi (88%) che negativi (77%) per gli autoanticorpi. Nessuna differenza significativa tra i due gruppi si osservava all’età di un anno; dal momento che molti bambini modificano la loro ali- mentazione passando dal latte materno ai cibi solidi tra i sei mesi e l’anno, è stato ipotizzato che questo cambiamento potesse svolgere un forte effetto e che fosse in grado di mascherare l’associazione dell’autoimmunità anti-insula con la rete batterica all’età di un anno.
Inoltre, i bambini con positività per gli autoanticorpi anti-insula avevano un aumento del numero di nodi isolati, in figura rappresentati dalle stelle, che causano un ridotto numero di possibili percorsi di comunicazione e che quindi possono compromettere la flessibilità della rete e l’adattabilità della comunità batterica.
A oggi questo è il più grande studio che collega il microbiota intestinale allo sviluppo dell’autoimmunità nei bambini. Questi risultati potenzialmente rilevanti per lo sviluppo dell’autoimmunità anti-insula pancreatica non sembrano es- sere focalizzati sul microbiota individuale, ma sulla loro connettività. Inoltre, il microbiota intestinale in età precoce è fortemente influenzato da fattori come i cambiamenti nella dieta e il passaggio a un microbiota più simile a quello dell’adulto. Gli Autori concludono suggerendo la necessità di una visione sistemica per capire la complessa relazione tra lo sviluppo del diabete di tipo 1, l’ambiente e il microbiota intestinale.
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