Abstract
Il tessuto adiposo sottocutaneo (SAT) espande le sue dimensioni aumentando il volume degli adipociti (ipertrofia) e differenziando nuovi adipociti dalle cellule staminali mesenchimali (iperplasia). L’ipertrofia del SAT è stata ampiamente associata all’insulino-resistenza e ad un aumentato rischio di Diabete di Tipo 2 (DT2) indipendentemente dall’obesità. Individui normopeso con una storia familiare di DT2 (first degree relatives; FDRs), caratterizzati da un’ipertrofia del SAT, hanno un rischio di sviluppare la malattia fino a 10 volte più alto. Tale rischio relativo eccede quello legato all’ereditarietà stimata sulla base di un background genetico predisponente, indicando che modifiche epigenetiche possano contribuire significativamente all’aumentata suscettibilità. L’obiettivo dello studio è quello di identificare una signature epigenetica di predisposizione al DT2 tramite un’analisi di ChIP-Seq in grado di localizzare sull’intero genoma la trimetilazione della lisina 4 dell’istone H3 (H3K4me3). Il confronto è stato effettuato su preadipociti isolati da FDRs e controlli senza storia familiare per il DT2. Le regioni diversamente arricchite per H3K4me3, evidenziate dall’analisi bioinformatica, sono state annotate e sottoposte ad una Enrichment analysis, che ha mostrato il coinvolgimento di geni responsabili della funzione e biogenesi mitocondriale (TFAM, CS, PPARγ, COX4I1). In seguito a validazione delle evidenze bioinformatiche, studi meccanicistici hanno mostrato: riduzione del contenuto di DNA mitocondriale nei preadipociti, blocco della biogenesi mitocondriale in seguito ad induzione del differenziamento adipocitario, riduzione dell’espressione dei geni che controllano tali meccanismi (TFAM, PPARγ) negli FDRs. Inoltre, i livelli di H3K4me3 sul promotore di TFAM nei preadipociti sono strettamente correlati all’espressione di geni del controllo glicemico nell’adipocita (GLUT4 e ADIPOQ). Questi dati indicano che una riorganizzazione del numero dei mitocondri è necessaria a coprire il fabbisogno energetico e metabolico durante il differenziamento adipocitario. Alterazioni delle modifiche istoniche possono causare una disfunzione mitocondriale nel preadipocita e contribuire ad un aumentato rischio di insorgenza del DT2 negli FDRs.
Tipo: CO
Codice: 74