L’inibizione diretta della DPP-4 protegge le beta cellule umane dal danno indotto da citochine

Recentemente è stato riportato che la DPP-4 è espressa nelle isole pancreatiche umane; tuttavia, sono ancora pochi i dati sul ruolo della DPP-4 nella fisiopatologia delle beta cellule. In questo studio, abbiamo valutato se l’inibizione di DPP-4 potesse avere effetto sul danno beta cellulare indotto da citochine. Le isole pancreatiche umane (IP) sono state preparate dal pancreas di 8 donatori non diabetici (età: 61±22 anni; genere: 5M/3F; IMC: 25,8±2,9 kg/m2) e successivamente esposte per 24 ore a 50 U/ml IL-1b + 1000 U/ml IFN-g (CYT) in presenza o meno di un inibitore della DPP-4 (MK-0626, 10 mM) (DPP4i). Al termine del periodo di incubazione, è stata valutata la funzionalità beta cellulare attraverso incubazione statica, la sopravvivenza tramite microscopia elettronica (ME), e l’espressione genica e proteica rispettivamente attraverso RT-PCR quantitativa e Western blot. In un set di esperimenti, è stata utilizzata come modello sperimentale anche la linea beta cellulare umana, EndoC-bH1.Nelle IP esposte a CYT si osservava una significativa (p<0,05) riduzione (circa il 20%) del rilascio insulinico indotto da glucosio, effetto che era prevenuto dalla presenza di DPP4i. La ME ha mostrato come DPP4i fosse anche in grado di inibire l’incremento di beta cellule con segni di apoptosi indotto da CYT. Tale effetto protettivo permaneva anche in presenza di exendina (9-39), un antagonista del recettore del GLP-1. Infine, è stato osservato come l’MK-0626 fosse in grado di ridurre in maniera significativa l’espressione genica e proteica dell’NFKB indotta da CYT, con conseguente diminuzione dell’espressione di numerose citochine e chemochine regolate da NFKB.Questi dati suggeriscono come l’inibizione della DPP-4 sia in grado di prevenire in maniera diretta la disfunzione beta cellulare indotta da citochine, anche a prescindere da un eventuale ruolo del GLP-1, e come tale effetto benefico sia associato all’inibizione della via di NFKB.
Supportato da IMI 2, No 115797 (INNODIA), con fondi della EC (Horizon 2020), EFPIA, JDRF e The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust