Il microbioma intestinale è implicato in malattie metaboliche come diabete, steatosi epatica non alcolica e aterosclerosi. Scopo di questo studio è determinare l’impatto sull’aterosclerosi della disbiosi intestinale, indotta attraverso trattamento antibiotico a lungo termine.
A tal fine, topi ApoE-/- di 12 settimane di età sono stati sottoposti a 10 settimane di trattamento con antibiotici non assorbibili per indurre disbiosi intestinale e sono stati confrontati con animali ApoE-/- di controllo (n=6 per gruppo).
Al termine del trattamento le analisi istologiche della radice aortica hanno evidenziato un aumento significativo di aterosclerosi nei topi a cui è stato somministrato il trattamento antibiotico rispetto ai topi di controllo (+52±20%; p<0.01). Negli animali trattati con antibiotici e maggiore aterosclerosi, il profilo dei metaboliti circolanti ha mostrato un aumento di diverse classi di lipidi (sfingolipidi, plasmalogeni, acidi grassi e colesterolo libero) e una riduzione di acidi biliari primari e secondari, indicatori dell’escrezione del colesterolo (p<0.05, q<0.05).
A supporto delle analisi di metabolomica, l’analisi molecolare (Real-time PCR) a livello intestinale ha evidenziato nei topi ApoE-/- trattati con antibiotico un aumento dell’espressione di geni coinvolti nel metabolismo lipidico (LXRA, LXRB, RXRA, NPC1L1, CD36, SREBF1, SREBF2, LDLR, HMGCR, PCSK9, FGF15, tutti p<0.05) rispetto al controllo, mentre nel fegato ha evidenziato una riduzione di geni coinvolti nell’escrezione biliare del colesterolo (ABCG5/8 e CYP7A1, tutti p<0.05). Nei topi ApoE-/- trattati, la maggiore espressione di FGF15 nell’intestino e l’aumento dell’attivazione di JNK nel fegato, riscontrata attraverso Western blot (p<0.05), hanno permesso di ipotizzare che la disbiosi intestinale possa attivare l’asse FGF15/FGFR4 intestino/fegato e di conseguenza ridurre i livelli epatici di CYP7A1.
Nel complesso i risultati suggeriscono che la disbiosi intestinale indotta dal trattamento antibiotico a lungo termine possa essere coinvolta nello sviluppo di aterosclerosi. Ipotizziamo inoltre che il microbioma intestinale contribuisca al fenotipo osservato alterando il metabolismo lipidico e i livelli di escrezione biliare del colesterolo.