L’insulina, con modalità autocrina, favorisce la crescita b-cellulare e la propria biosintesi e secrezione. L’esposizione prolungata delle b-cellule a elevati livelli di acidi grassi saturi altera il segnale dell’insulina e ne riduce la capacità di indurre la propria trascrizione. La proteina p66Shc media lo stress ossidativo e l’apoptosi cellulare. Scopo del nostro studio è stato quello di valutare il ruolo di p66Shc nell’insulino-resistenza indotta dal palmitato in b-cellule pancreatiche.
Gli effetti dell’insulina sul suo contenuto e sulla secrezione di C-peptide sono stati studiati in cellule INS-1E e in isole pancreatiche umane e murine esposte a palmitato 0,5 mM per 24 h. Per valutare il ruolo di p66Shc nell’insulino-resistenza b-cellulare palmitato-indotta, i livelli di p66Shc sono stati ipo- o iperespressi, rispettivamente mediante siRNA o infezione adenovirale.
L’esposizione al palmitato ha indotto un aumento dei livelli di p66Shc e ha ridotto la capacità dell’insulina di incrementare la propria biosintesi e secrezione. L’ipoespressione di p66Shc ha aumentato la capacità dell’insulina di stimolare la secrezione di C-peptide e ha ripristinato i livelli di C-peptide e il contenuto insulinico ridotti dal palmitato. Al contrario, l’iperespressione di p66Shc ha inibito la secrezione di C-peptide e l’incremento del contenuto insulinico insulino-indotti, sia in assenza che in presenza di palmitato. Inoltre, il palmitato ha aumentato la fosforilazione di p70S6K (Thr389) e di IRS-1 (Ser307) e ha alterato la fosforilazione basale e insulino-indotta di AKT. Il silenziamento o l’iperespressione dei livelli di p66Shc, hanno rispettivamente ridotto o aumentato gli effetti del palmitato su p70S6K (Thr-389) e IRS-1 (Ser-307). Inoltre, il silenziamento di p66Shc ha ripristinato la capacità dell’insulina di fosforilare AKT in presenza di palmitato, laddove l’iperespressione di p66Shc ha prodotto effetti opposti.
In conclusione, la proteina p66Shc svolge un ruolo inibitorio sul segnale insulinico, sulla secrezione di C-peptide e sulla biosintesi insulinica mediando l’insulino-resistenza indotta dal palmitato nelle b-cellule, e potrebbe rappresentare un nuovo target terapeutico per migliorare la secrezione insulinica.