HMGA1 regola la trascrizione di FoxO1

Premessa: il fattore di trascrizione FoxO1 presiede alla regolazione di numerosi e fondamentali processi biologici, ivi inclusa l’omeostasi glucidica. Ciononostante, i meccanismi che regolano l’attività trascrizionale del gene FoxO1 sono ancora poco conosciuti. Contemporaneamente, una serie di studi ha dimostrato che il fattore architetturale HMGA1 regola la trascrizione di numerosi geni coinvolti nel metabolismo glucidico. Scopo: verificare se HMGA1 interviene nella regolazione trascrizionale del gene FoxO1. Metodi: utilizzando il promotore umano di FoxO1, abbiamo condotto studi funzionali ed esperimenti di immunoprecipitazione della cromatina in alcuni tipi di cellule in grado di iperesprimere HMGA1 o essere silenziate per HMGA1. Inoltre, l’espressione genica di FoxO1 è stata valutata mediante l’analisi dei livelli di RNAm e proteina nelle linee cellulari umane HepG2 e HEK-293, e nei linfociti blastizzati provenienti da soggetti con o senza deficit di HMGA1. Identico studio è stato effettuato in colture primarie di epatociti di topo Hmga1-/-. Risultati: HMGA1 lega il promotore di FoxO1 e ne attiva la trascrizione genica. Conseguentemente, i livelli di FoxO1 (RNAm e proteina) risultano aumentati sia nelle cellule HepG2 che nelle HEK-293, in seguito ad iperespressione di HMGA1. Coerentemente, l’espressione forzata di HMGA1 negli epatociti in coltura primaria di topi Hmga1-/- e nei linfoblasti di individui con ridotta espressione di HMGA1 si traduce in un aumento dei livelli di RNAm e proteina di FoxO1. Conclusioni: i nostri risultati dimostrano per la prima volta che FoxO1 è regolato da HMGA1 a livello trascrizionale. Questi dati possono contribuire a chiarire i meccanismi di regolazione genica di FoxO1, nonché il ruolo di FoxO1 nel metabolismo glucidico.