HDAC3 è un interruttore molecolare del metabolismo e del browning del tessuto adiposo bianco

L’organo adiposo riveste un ruolo centrale nella fisiopatologia di obesità, diabete di tipo 2 e di disordini ad essi associati. I nostri studi precedenti hanno dimostrato un ruolo chiave delle istone deacetilasi (HDAC) nella regolazione epigenetica del metabolismo in vari tessuti. Alla luce di questi risultati, l’obiettivo delle nostre ricerche è di definire il ruolo della HDAC3 nella fisiologia dei tessuti adiposi. Abbiamo, pertanto, generato un modello murino in cui il gene Hdac3 è stato inattivato nei tessuti adiposi (H3atKO) con sistema Cre/lox. Il topo H3atKO è stato caratterizzato mediante analisi trascrittomica con RNA-seq, metabolomica con spettrometria di massa, analisi di vie metaboliche con isotopi stabili, analisi epigenetica di marcatori istonici mediante ChIP-PCR.I topi H3atKO mostrano browning del grasso bianco (WAT), come si evince dall’aumento dell’espressione di marcatori di grasso bruno (Ucp1, Dio2, Ppara) e dalla migliore capacità di mantenere la temperatura corporea al freddo. L’analisi trascrittomica rivela l’aumento dell’espressione di geni lipolitici (Lipe, Atgl) e dell’ossidazione di acidi grassi (Acsl, Acox1, Cpt1b, Acadl, Acadm, Hadh) nel WAT dei topi H3atKO. Sorprendentemente, anche l’espressione di geni della neosintesi di acidi grassi (ChREBP, Srebp1, Acly, Acaca, Fasn) è più elevata nei topi H3atKO, suggerendo un ciclo futile del metabolismo degli acidi grassi. L’analisi metabolomica e con [13C]-palmitato conferma l’attivazione concomitante della neosintesi e dell’ossidazione degli acidi grassi nel WAT dei topi H3atKO. Saggi ChIP-PCR hanno evidenziato iperacetilazione dell’istone H3K27 in enhancer che regolano la trascrizione di Ppara, Pparg e Ucp1, suggerendo un ruolo cruciale di questi tre geni nel fenotipo metabolico del WAT dei topi H3atKO.In conclusione, l’inattivazione della HDAC3 nel tessuto adiposo determina il rimodellamento di regioni selettive della cromatina e attiva un ciclo futile del metabolismo degli acidi grassi che supporta il browning del WAT. La definizione del ruolo della HDAC3 nel WAT permetterà di rilevare nuovi bersagli per futuri interventi terapeutici nell’obesità e nel diabete di tipo 2.Finanziamenti: EU FP7 NR-NET PITN-GA-2013-606806, Fondazione CARIPLO 2015-0641