L’evoluzione delle linee guida in diabetologia: dal parere autorevole alla raccomandazione basata sulle evidenze

Edoardo Mannucci

Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche Mario Serio, Università degli Studi di Firenze, AOU Careggi, Firenze

 

DOI: https://doi.org/10.30682/ildia1904b

 

 

DALL’ARTE MEDICA ALLA SCIENZA MEDICA: LA NECESSITÀ DELLE LINEE GUIDA

Per molti secoli, la Medicina è stata un’attività essenzialmente artigianale, in cui le decisioni cliniche venivano prese sulla base di conoscenze fisiopatologiche e ragionamenti deduttivi, integrati dall’esperienza del singolo professionista. Poi, gradualmente, nell’arco degli ultimi due secoli, all’Arte si è sostituita la Scienza: studi sistematici condotti con metodi rigorosi hanno consentito di confrontare gli effetti di interventi diagnostici e terapeutici diversi, fornendo dati su cui orientare le scelte. Il ruolo di altri elementi (conoscenze fisiopatologiche, ragionamento, esperienza), pur senza scomparire, è stato ridimensionato. La medicina empirica è stata così sostituita dalla Medicina Basata sulle Evidenze (1). I trial clinici randomizzati sono diventati la fonte principale di informazione per determinare una scelta clinica, mentre gli studi epidemiologici (osservazionali) sono stati relegati in secondo piano; le considerazioni di ordine fisiopatologico e i pareri personali degli esperti hanno uno spazio residuo solo nei campi in cui non esistono sufficienti evidenze.

La diversa sensibilità del mondo medico riguardo alla necessità di accumulare evidenze per guidare le scelte terapeutiche, assieme alle richieste progressivamente più stringenti da parte delle autorità regolatorie per l’approvazione di nuovi farmaci, test diagnostici e dispositivi, ha determinato un aumento marcato del numero di trial randomizzati. Nel 1977, furono pubblicati 24 trial sul diabete; nel 2017, ne sono stati pubblicati 2007 (2). Questo rende del tutto impossibile, per il singolo clinico, acquisire in maniera critica la totalità delle informazioni necessarie per le decisioni quotidiane attraverso la lettura dei singoli studi, anche in settori specialistici. Di conseguenza, si sono iniziate a sintetizzare le evidenze derivanti dai trial clinici in revisioni sistematiche e metanalisi (3).

Anche il numero delle metanalisi, però, è andato rapidamente crescendo nella letteratura internazionale (Fig. 1). I clinici sono sottoposti ad un sovraccarico di dati, restando esposti al rischio che una scelta selettiva delle informazioni di riferimento determini una distorsione delle decisioni diagnostiche e terapeutiche. La situazione è quella descritta da Borges ne La Biblioteca di Babele (4): ad una grandissima mole di informazioni teoricamente disponibili corrisponde la pratica impossibilità di reperire i dati che realmente servono.

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Figura 1

 

Le Linee Guida rappresentano un tentativo di risposta a questa condizione. Esse sono infatti raccolte di raccomandazioni, che forniscono in maniera fruibile per il singolo clinico una sintesi delle evidenze disponibili in letteratura, integrate da ragionamenti e pareri di esperti.

LA PROLIFERAZIONE DELLE LINEE GUIDA IN DIABETOLOGIA

Nell’intenzione dei loro estensori, le linee guida hanno l’obiettivo di indirizzare correttamente le scelte nella pratica clinica, traducendo in decisioni pragmatiche l’insieme delle conoscenze disponibili. Le linee guida quindi sono uno strumento fondamentale per la diffusione della cultura medica. Di conseguenza, non stupisce che moltissime Società Scientifiche si siano fatte promotrici di linee guida specifiche per il loro settore. A queste si sono aggiunte molte istituzioni pubbliche, anch’esse interessate a guidare le scelte diagnostiche e terapeutiche dei clinici. Come risultato, si è assistito ad una vera e propria proliferazione di linee guida.

Nel campo del diabete, le principali Società Scientifiche dei vari paesi hanno tutte creato delle proprie linee guida. Ad esempio, per la gestione clinica del diabete di tipo 2 si possono reperire, a livello internazionale, alcune decine di linee guida diverse. In Italia, la Società Italiana di Diabetologia e l’Associazione Medici Diabetologi si sono lodevolmente unite per generare un unico, corposo documento: gli Standard Italiani per la Cura del Diabete Mellito (5). In altri paesi, come gli Stati Uniti, esistono più linee guida sul diabete prodotte da Società Scientifiche diverse (6-7). Ci sono poi le linee guida delle società diabetologiche canadese (8), tedesca (9), giapponese (10) e di altre Società nazionali, cui si aggiungono quelle di Società Scientifiche sovranazionali come la International Diabetes Federation (11) e quelle di enti e istituzioni pubbliche, come il National Institute for Clinical Excellence britannico (12). Inoltre, elementi che riguardano la gestione del diabete di tipo 2 si possono trovare anche in linee guida cardiologiche (13), nutrizionali (14) e di altri settori.

Il risultato di questa proliferazione è che alla Babele degli studi e a quella delle metanalisi si sta affiancando la Babele delle linee guida. Teoricamente, essendo basate sull’evidenza, linee guida diverse dovrebbero fornire indicazioni sovrapponibili; in realtà, le raccomandazioni sono spesso discordanti tra le diverse linee guida. Un esempio di eterogeneità è quello riportato nella Tabella 1: confrontando gli Standard Italiani (5) con le linee guida americane (6-7) e britanniche (12), emergono differenze rilevanti sia nella definizione dei target terapeutici che nell’identificazione dei farmaci da utilizzare in prima o in seconda istanza.

In questo contesto così multiforme, non è possibile procedere ad un ulteriore livello di sintesi, creando una ipotetica meta-linea guida: occorre invece scegliere quali tra le raccomandazioni discordi è il miglior punto di riferimento. Per fare questa scelta, è necessario considerare vari elementi: temporali, di contesto e, soprattutto, metodologici.

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Tabella 1

 

IL FONDAMENTO DELLE LINEE GUIDA: AUTOREVOLEZZA DEGLI ESPERTI O FORZA DELLE EVIDENZE?

Le differenze tra linee guida sono attribuibili a diversi fattori. In un settore in cui le conoscenze si accumulano molto rapidamente, come la diabetologia, alcune differenze possono essere attribuite ad un fattore temporale: le evidenze effettivamente disponibili al momento dell’emissione delle linee guida possono infatti variare da un documento all’altro. Da questo punto di vista, le linee-guida più recenti devono essere considerate con maggior attenzione rispetto a quelle più vecchie. Ci sono però anche altri fattori che contribuiscono in modo sostanziale all’eterogeneità delle raccomandazioni.

Intanto, va considerato il contesto assistenziale cui le linee guida si riferiscono, che può variare molto da un paese all’altro. Ad esempio, nel caso della terapia farmacologica del diabete di tipo 2, le linee guida statunitensi prendono in considerazione, e possono includere tra le molecole raccomandate, alcuni farmaci non approvati in Europa con questa indicazione, come la bromocriptina e il colesalvan (7). Inoltre, al di là delle diversità regolatorie, l’organizzazione del sistema sanitario può influire sul contenuto delle linee guida. Nei sistemi meno garantiti, l’accesso a farmaci e procedure può essere pesantemente condizionato dalle disponibilità economiche e può quindi essere necessario offrire, oltre alle scelte qualitativamente migliori, anche opzioni a basso costo, pur se considerate di minor qualità (6). Assai diverso è il contesto di un sistema universalistico di sanità pubblica in cui le spese sono a carico della collettività, in cui si devono fare considerazioni complessive di costo-efficacia (5, 12). Anche i costi delle varie procedure diagnostiche e terapeutiche sono molto diversi da un paese all’altro, così come le ricadute organizzative delle scelte cliniche, che dipendono dalla struttura del sistema.

Al di là delle differenze geografiche e di contesto, però, le principali diversità tra le linee guida sono di ordine metodologico. Con il nome generico di “linee guida”, infatti, si sono indicati nel corso degli anni (talvolta impropriamente) documenti molto diversi tra loro.

Tradizionalmente, le linee guida venivano formulate da comitati di esperti riconosciuti nel settore; le raccomandazioni scaturivano da una discussione ampia e ragionata tra gli esperti. Il parere degli esperti, che integra dati derivanti da studi clinici con l’esperienza clinica personale, le conoscenze fisiopatologiche e il ragionamento deduttivo, può essere sicuramente un’indicazione ed una guida preziosa. Esso espone però ad alcuni rischi consistenti. Il parere di ciascun esperto, anche di ampia cultura, può basarsi comunque su una conoscenza incompleta degli studi esistenti. Inoltre, la presenza di convinzioni preesistenti basate su conoscenze fisiopatologiche ed esperienze cliniche personali può condizionare (e distorcere) l’interpretazione dei risultati. Il confronto tra più esperti riduce, ma non annulla, la possibilità di distorsioni. Per questo motivo, i documenti formulati da comitati di esperti sulla base dei propri convincimenti dovrebbero essere indicati come “pareri di esperti” (“expert opinion”) o “documenti di consenso” (“consensus document”); qualora vengano promossi o adottati da Società Scientifiche, possono essere definiti “Position Statement”. In nessun caso dovrebbero essere etichettati come linee guida. Nella realtà, si assiste invece ad una discreta confusione terminologica. Ad esempio, la American Diabetes Association riporta nelle proprie linee guida (6) l’algoritmo della terapia farmacologica del diabete di tipo 2 di un Consensus panel nominato congiuntamente con la European Association for the Study of Diabetes (15); questo algoritmo dovrebbe essere più correttamente indicato come documento di consenso e non dovrebbe diventare parte integrante di una linea guida.

D’altro canto, è vero che le linee guida possono includere pareri di esperti, ma soltanto nei casi in cui non esistano sufficienti evidenze per formulare una raccomandazione basata su risultati di studi adeguati. Pareri anche autorevoli non possono avere, infatti, la stessa forza dei dati derivanti da studi sistematici condotti con metodi rigorosi. Per questo motivo, tutte le linee guida propriamente dette dovrebbero riportare l’indicazione dei livelli di evidenza delle singole raccomandazioni, permettendo al lettore di distinguere agevolmente ciò che si fonda su evidenze e semplici opinioni.

Per gli Standard Italiani per la Cura del Diabete (5), che riportano il livello di evidenza delle singole raccomandazioni, SID e AMD hanno scelto di potenziare la condivisione: la bozza di ciascuna versione, preparata da un gruppo ristretto di esperti, viene condivisa con tutti i Soci, cui viene chiesto di avanzare proposte ed obiezioni, che poi vengono, previa valutazione e discussione critica tra i curatori, integrate nella versione definitiva, sottoposta all’approvazione dei Consigli Direttivi delle due Società. Il coinvolgimento dell’intera comunità diabetologica ha un duplice scopo: da un lato, riduce la probabilità che sia stata trascurata qualche evidenza rilevante; dall’altro, rende le raccomandazioni più aderenti alla pratica clinica e quindi più applicabili. Questo sistema non dà comunque garanzia di una considerazione critica di tutte le evidenze disponibili, che può essere assicurata solo da una revisione sistematica con adeguati criteri formali.

IL METODO GRADE PER LA COSTRUZIONE DELLE LINEE GUIDA

Nell’ultimo decennio, lo standard metodologico di riferimento per la costruzione di linee guida è diventato il sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) (16-17). Si tratta di un metodo che serve ad assicurare che:

tutte le evidenze rilevanti vengano prese in considerazione;

ciascun elemento di evidenza sia valutato criticamente, non solo per i risultati ottenuti ma anche per la validità dei metodi utilizzati;

le raccomandazioni traducano in maniera fedele i risultati degli studi disponibili, con un’indicazione accurata della forza delle evidenze.

Il processo che conduce alla formulazione di una raccomandazione con il metodo GRADE è riassunto nella Figura 2. Si tratta di un procedimento che dovrebbe essere applicato da un panel autorevole e rappresentativo, che comprenda al suo interno tutte le competenze cliniche e metodologiche necessarie alla formulazione delle linee guida.

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Figura 2

 

Il primo passo è l’identificazione di quesiti clinici rilevanti, che dovrebbero (nei limiti del possibile) aderire allo schema detto PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcome). Un tipico esempio di quesito PICO potrebbe essere: “Nei pazienti con diabete di tipo 2 senza pregressi eventi cardiovascolari, è preferibile prescrivere una terapia antiaggregante oppure no per la prevenzione della malattia cardiovascolare?”.

Una volta definito il quesito, occorre stabilire quali sono gli effetti (positivi e negativi) del trattamento rilevanti per la decisione terapeutica. Nel caso in esempio, potrebbero essere (in via del tutto ipotetica) l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, la mortalità, l’incidenza di sanguinamenti gastrointestinali, i disturbi dispeptici, le interferenze farmacologiche. Si classificano quindi questi esiti per rilevanza e si escludono quelli meno importanti. Gli esiti selezionati come molto rilevanti per la scelta terapeutica, in questo esempio, potrebbero essere l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, la mortalità e i sanguinamenti.

Per i soli esiti rilevanti, si procede a raccogliere l’evidenza secondo criteri codificati. Nell’esempio in questione, si potrebbero considerare i trial randomizzati contro placebo che valutano l’effetto del trattamento antiaggregante specificamente nelle persone con diabete, o che riportano dati per sottogruppo per i pazienti diabetici. Si effettua una ricerca sistematica della letteratura, specificando i database consultati (PubMed, Embase, ecc.) e le parole chiave.

Per tutti i trial raccolti, si valuta secondo criteri standardizzati la qualità metodologica. Se esiste più di un trial disponibile, per ciascuno degli effetti rilevanti per il trattamento si effettua una metanalisi.

Dai dati così sintetizzati, seguendo un algoritmo predefinito, si ricava la scelta e si formula la raccomandazione, corredata del grado di evidenza a sostegno; quest’ultimo tiene conto non solo dell’ampiezza degli effetti descritti e del numero degli studi disponibili, ma anche della forza metodologica degli studi.

L’intento di questo metodo è quello di ottenere raccomandazioni quanto più possibile basate sull’evidenza, senza l’interferenza di opinioni personali. In realtà, anche con il rigore del metodo GRADE restano degli spazi lasciati a decisioni opinabili, in particolare nella definizione dei quesiti e degli effetti dei trattamenti rilevanti per le scelte cliniche. Nonostante questa limitazione, il GRADE è comunque la procedura che garantisce la massima obiettività possibile.

LA VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLE LINEE GUIDA: LA GRIGLIA AGREE II

La qualità metodologica, assieme all’aggiornamento e all’applicabilità nel proprio contesto assistenziale, è quindi il criterio principale che dovrebbe guidare il clinico nella scelta delle linee guida cui riferirsi. Un ausilio in questa valutazione è rappresentato dalla griglia AGREE (Advanced Guideline development, REporting and Evaluation) II (18), sintetizzata nella tabella 2. Il nucleo fondamentale della valutazione è quello del Dominio 3 (Rigore nello sviluppo), che riguarda la sistematicità nella ricerca delle evidenze e la solidità della relazione tra evidenze e raccomandazioni. In pratica, è difficile ottenere il massimo delle valutazioni in questo dominio senza usare il metodo GRADE. Accanto a questo aspetto, la griglia AGREE considera anche altri elementi rilevanti: la chiarezza (Dominio 1 e Dominio 4), l’applicabilità (Dominio 5) e l’indipendenza da interessi terzi (Dominio 6). Un punto fondamentale, esplorato nel Dominio 2, riguarda il coinvolgimento nella costruzione della linea guida di tutti gli attori rilevanti nel processo, dalle varie figure professionali coinvolte nella cura agli stessi pazienti.

L’INTERSEZIONE CON LA MEDICINA LEGALE: LA NUOVA LEGGE SULLA RESPONSABILITÀ PROFESSIONALE

Le linee guida nascono innanzitutto come uno strumento di indirizzo e supporto per la pratica clinica: le raccomandazioni che le compongono dovrebbero essere un ausilio per il professionista nella propria attività quotidiana, a servizio del paziente. Al tempo stesso, esse hanno possibili implicazioni di tipo medico-legale: il rispetto (o il mancato rispetto) di raccomandazioni contenute in linee guida autorevoli possono facilmente diventare argomenti di dibattito nelle aule di tribunale, quando si devono dirimere controversie su casi di responsabilità professionale.

Un’importante novità a questo riguardo è rappresentata dalla legge 24/2017 sulla responsabilità professionale (la cosiddetta “Legge Gelli”), che ha stabilito che il medico chiamato a rispondere del proprio operato non può essere condannato se dimostra di aver seguito le raccomandazioni delle linee guida (19). Naturalmente, vista la proliferazione di linee guida, si pone il problema di stabilire quale sia la linea guida di riferimento. La stessa Legge risponde al quesito, creando il Sistema Nazionale delle Linee Guida (SNLG), istituito con un decreto attuativo del Ministero della Salute (20) e normato da un regolamento dell’Istituto Superiore di Sanità (21). Si tratta di un repertorio online di linee guida, costituito e continuamente aggiornato sotto la sorveglianza dello stesso Istituto Superiore di Sanità.

Secondo il regolamento, le Società Scientifiche accreditate, le Regioni, le Università e gli IRCSS possono presentare domanda per l’inserimento di linee guida già esistenti nel SNLG. Per essere approvate per l’inserimento, le linee guida devono rispondere a reali esigenze di salute (cioè, riguardare malattie frequenti, con opzioni di trattamento multiple, in rapida evoluzione e/o controverse); soprattutto, però, devono essere di qualità molto elevata secondo la griglia AGREE II. Di fatto, gli Standard Italiani di Cura per il Diabete Mellito (5) non rispondono ai requisiti per entrare a far parte del Sistema Nazionale delle Linee Guida.

Gli stessi soggetti elencati sopra (comprese, quindi, le Società Scientifiche accreditate) possono anche proporre la formulazione di nuove linee guida per il SNLG, presentando un’apposita domanda. Se la proposta viene accettata dall’Istituto Superiore di Sanità, le Società Scientifiche possono provvedere entro un tempo definito (massimo due anni) a creare la linea guida, con i requisiti di qualità della griglia AGREE II. Per raggiungere l’obiettivo, l’Istituto Superiore di Sanità raccomanda in particolare di:

  • Usare il metodo GRADE;
  • Coinvolgere nel gruppo di lavoro (il cosiddetto panel) tutte le figure professionali interessate al trattamento di quella specifica condizione;
  • Inserire nel panel un esperto di farmacoeconomia;
  • Inserire nel panel un rappresentante dei pazienti.

Al termine del processo, la Linea Guida viene valutata dagli esperti dell’Istituto ed accettata nel SNLG soltanto se soddisfa i criteri previsti dalla griglia AGREE II.

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Tabella 2

UNO SGUARDO AL FUTURO: LE NUOVE LINEE GUIDA SUL DIABETE

Con la nuova normativa, SID e AMD si sono trovate a fare una scelta strategica riguardo alle linee guida. Una prima possibilità, di più facile attuazione, era quella di mettere in ponte una nuova edizione degli Standard di cura, secondo la modalità tradizionale. In questo caso, il documento sarebbe rimasto fuori dal Sistema Nazionale delle Linee Guida, ed il suo impatto sarebbe rimasto affidato soltanto alla qualità del testo e all’autorevolezza delle due Società. L’alternativa era quella di creare ex novo delle Linee Guida con caratteristiche adatte per l’inclusione nel SNLG; si è scelta questa seconda opzione, benché tecnicamente molto più complessa, perché così si sarebbero ottenute raccomandazioni non solo di maggior valore giuridico, ma anche, e soprattutto, certificate per qualità metodologica.

Questa scelta strategica ha conseguenze importanti. Gli Standard di cura, nelle loro varie edizioni, erano costituiti da un breve lista di raccomandazioni e da un lungo testo esplicativo, con i riferimenti bibliografici, che in alcune parti poteva ricordare un libro di testo. Non è raro il caso di studenti (in particolare nelle Scuole di Specializzazione) che utilizzano gli Standard come testo di riferimento. Le nuove linee guida, per il modo in cui sono costruite, saranno inevitabilmente più sintetiche, con raccomandazioni puntuali corredate da brevi note e qualche diagramma. In un documento di supporto più corposo sarà descritto in dettaglio il processo che ha portato alla raccomandazione e sarà riportata in modo strutturato l’evidenza a sostegno. La prima caratteristica delle nuove Linee Guida, quindi, sarà la sintesi.

Una seconda conseguenza sarà la riduzione del numero di capitoli. Oggi, gli Standard di Cura affrontano molti temi importanti sul piano clinico e organizzativo, ma poco sostenuti da evidenze di qualità. Ci sono alcuni capitoli in cui tutte le raccomandazioni derivano da consenso di esperti. Argomenti sui quali ci sono poche evidenze non si adattano alla formulazione di linee guida secondo il sistema GRADE. Una caratteristica importante delle nuove Linee Guida sarà quindi la selettività degli argomenti.

Il regolamento del Sistema Nazionale delle Linee Guida (21) prevede, in accordo con uno dei criteri di qualità AGREE II (18), che nel comitato di redazione di una linea guida siano presenti, oltre a rappresentanze dei pazienti e ad esperti di farmacoeconomia, anche tutte le professionalità coinvolte nel processo di cura di cui la linea guida si occupa. Nel caso del diabete, questo requisito rappresenta un ostacolo pressoché insormontabile: se si volessero formulare linee guida omnicomprensive sulla gestione clinica della malattia e delle sue complicanze (come erano gli Standard di Cura), si dovrebbero coinvolgere nel comitato di redazione diverse decine di specialisti diversi, rendendo il processo di fatto ingovernabile. Per questo motivo, si è scelto di frazionare la cura del diabete e delle complicanze in tante sezioni diverse, per le quali coinvolgere, di volta in volta, specialisti differenti (oculisti per la retinopatia, nefrologi per la nefropatia, ecc.). Per il momento, SID e AMD hanno presentato congiuntamente due domande di Linee Guida da inserire nel Sistema Nazionale: la terapia del diabete di tipo 1 e la terapia del diabete di tipo 2. Entrambe sono già state accettate e sono attualmente in fase di preparazione. Altre domande seguiranno, magari con la collaborazione di altre Società, con l’intento di formare, poco a poco, un repertorio di Linee Guida sul diabete, tutte inserite nel Sistema Nazionale delle Linee Guida. Un aspetto inevitabile delle nuove Linee Guida sarà quindi il frazionamento.

Naturalmente, le nuove Linee Guida saranno realizzate con il sistema GRADE (16-17), in modo da avere le massime garanzie di rigore metodologico, imparzialità e riproducibilità. L’elemento maggiormente caratterizzante delle nuove Linee Guida, quindi, rispetto agli Standard di Cura, sarà proprio il maggior rigore.

La normativa sulle Linee Guida imposta dalla Legge Gelli e dai successivi decreti e regolamenti attuativi ha sicuramente aumentato il livello di complessità insita nella realizzazione delle Linee Guida, costringendoci a sperimentare soluzioni nuove e a percorrere strade inesplorate. Al tempo stesso, però, questa normativa rappresenta, per tutta la nostra comunità specialistica, uno straordinario stimolo verso il miglioramento, fornendoci l’opportunità di realizzare le linee guida migliori che la Diabetologia italiana abbia mai avuto. Il lavoro è già in corso.

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