La malattia renale cronica non-albuminurica nel diabete mellito tipo 1

La malattia renale cronica non-albuminurica nel diabete mellito tipo 1

Monia Garofolo, Giuseppe Daniele, Giuseppe Penno

U.O.C. di Malattie Metaboliche e Diabetologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Pisa

 

INTRODUZIONE

Al di là del rischio di end-stage renal disease (ESRD), la malattia renale cronica associata al diabete (Diabetes Kidney Disease, DKD) rimane uno dei più forti predittori di ridotta aspettativa di vita nel diabete mellito di tipo 1 (DMT1) (1). L’ESRD, infatti, è la principale causa dell’eccesso di morbilità e mortalità prematura in soggetti con DMT1. Nel DMT1, un rischio doppio di mortalità per tutte le cause e per cause cardiovascolari è registrato anche nei soggetti con valori di HbA1c pari o inferiori a 6.9% (HR 2.36; 95% CI, 1.97 to 2.83) (2). Se gli obiettivi di HbA1c attualmente raccomandati vengono raggiunti e mantenuti e le complicanze renali e il fumo evitati (normoalbuminuria & eGFR, estimated Glomerular Filtration Rate, ≥60 ml/min/1.73m2) questo eccesso di mortalità tende a convergere verso quello della popolazione generale e sostanzialmente a sovrapporsi ad esso (3). Ciononostante, ad oggi, in Australia (4), in Svezia (5) o in Scozia (6), i soggetti con DMT1 hanno alla nascita (4), o all’età di 20 anni (5-6) una riduzione della aspettativa di vita di circa 11-12 anni rispetto alla popolazione generale.

Osservazioni epidemiologiche hanno permesso di rilevare una sostanziale riduzione nell’incidenza di ESRD negli ultimi decenni (7-9). D’altra parte, studi di coorte non hanno osservato alcun declino nell’incidenza delle fasi iniziali di DKD (10). In indagini recenti, le stime dei tassi di incidenza dell’ESRD derivate da dati di registro o da studi di coorte, hanno dimostrato una ampia variabilità (7, 9, 11-13). L’incidenza cumulativa di ESRD è risultata 0.7% a 20 anni di durata del diabete, 2.9% a 30 anni e 5.3% a 40 anni nel Norvegian Childhood Diabetes Registry (11). Tale incidenza è stata 14.5% a 30 anni di durata del diabete e 26.5% a 40 anni nel Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study per il gruppo con insorgenza del DMT1 tra il 1965 e il 1980; tra coloro che avevano avuto la diagnosi di DMT1 tra il 1950 e il 1964, la percentuale che avrebbe sviluppato ESRD era più elevata: 34.6% a 30 anni, 48.5% a 40 anni e, infine, 61.3% a 50 anni (10, 12). Nello studio di Skupien et al., in un follow-up di 15,685 persone/anno, sono intervenuti 535 casi di ESRD (32/1,000 persone/anno) e 228 morti non ESRD-correlate (14/1,000 persone/anno). Il rischio di ESRD, corretto per covariate, era significativamente più elevato nei soggetti della Joslin Clinic rispetto alla coorte di riferimento (quella del FinnDiane, Finnish Diabetic Nephropathy Study; HR 1.44, p=0.003) e sensibilmente più bassa nella coorte dello Steno Diabetes Center di Copenhagen (HR 0.54, p<0.001). Le differenze nel declinare dell’eGFR erano proporzionali a quelle del rischio di ESRD (13). Questa variabilità nell’incidenza di ESRD può in parte riflettere differenze nella copertura della popolazione, nei criteri di campionamento della stessa e nell’intervallo di tempo (calendar years) interessato dall’indagine.

Considerati i notevoli progressi compiuti negli ultimi decenni nella cura del diabete, l’implementazione pressoché universale di terapie nefro-protettive e i successi ottenuti nel migliorare il controllo della glicemia e della pressione arteriosa, è possible ipotizzare che sia la prevalenza di DKD sia la velocità di declino dell’eGFR e, quindi, l’incidenza di ESRD, si siano favorevolmente modificate nel DMT1. Registri svedesi dimostrano che, indipendentemente dalla durata del diabete, l’incidenza cumulativa di ESRD è risultata più bassa nei DMT1 con diagnosi nel 1991-2001 confrontati con quelli diagnosticati nel 1977-1984 (HR 3.5) e nel 1985-1990 (HR 2.6) (14). In questa direzione vanno i risultati di un recentissimo studio condotto in una coorte scozzese di 5777 individui con DMT1 di 16 o più anni di età, con diagnosi di diabete posta prima dei 50 anni, rappresentativa dell’intera popolazione adulta con DMT1 (15). In questa coorte, la prevalenza di eGFR <60 ml/min/1.73m2 è risultata del 6.7%, quella di micro/macroalbuminuria pari a 8.6% e, rispettivamente, 3.0%. L’incidenza di ESRD è risultata pari a 2.5 per 1,000 persone/anno; nel corso degli 11.6 anni di osservazione, il declino annuale dell’eGFR era modesto, -1.3 ml/min/1.73m2 (IQR da -2.2 a 0.4). Tuttavia, un più rapido declinare dell’eGFR (≥3.0 ml/min/1.73m2) è stato registrato nel 14% dei soggetti con DMT1; questi “decliners” presentavano maggior prevalenza di eventi cardiovascolari (CVD, OR 1.9) e di retinopatia (OR 1.3). La maggior parte (59.1%) dei soggetti con DKD stadi 3-5 non presentavano albuminuria all’arruolamento nello studio o in precedenza (65.3% dei soggetti con DKD stadio 3; 28.6% dei soggetti con DKD stadio 4) (15). In conclusione, questo recente studio dimostra che la maggior parte delle persone con DMT1 non presenta DKD a rapida evoluzione e che gli attuali tassi di progressione, nonché la prevalenza di DKD appaiono bassi rispetto alle stime storiche (15). Tuttavia, anche se meno comune che in passato, rimane importante prevenire, identificare precocemente e rallentare la progressiva perdita della funzione renale. Infatti, i “decliners” costituiscono un sottogruppo già a rischio elevato di CVD e di retinopatia anche in età giovane e mentre il loro eGFR rimane ancora supoeriore a 60 ml/min/1.73m2.

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURICA: STUDI TRASVERSALI

Lo studio di Colombo et al., è solo l’ultimo di una serie di studi che più o meno recentemente hanno dimostrato come un’elevata percentuale di soggetti con DMT1 e DKD stadio ≥3 presenta normale escrezione urinaria di albumina (fenotipo non-albuminurico di DKD) (15). L’accettazione pressoché universale di un modello di DKD centrato sull’albuminuria sembra di fatto essere inadeguata (16). Nel modello albuminuria-centrico, l’insorgenza di microalbuminuria (MA) è considerata la manifestazione iniziale di un processo che porta alla macroalbuminuria, poi alla perdita di GFR, e infine all’ESRD. Così, screening, prevenzione e trattamento di micro- e macroalbuminuria sono diventate le strategie elette a ridurre il rischio di ESRD nel DMT1. Tuttavia, il modello albuminuria-centrico di DKD con le sue implicazioni non ha una applicazione universale.

 

Osservazioni epidemiologiche hanno evidenziato l’eterogeneità della storia naturale della complicanza renale nel diabete e introdotto il termine di Diabetic Kidney Disease (DKD) per comprendere tutte le forme di danno renale osservate nel diabete. In particolare, oltre al classico fenotipo albuminurico, sono emersi due nuovi fenotipi, “l’insufficienza renale non albuminurica” e il “declino progressivo della funzione renale”, che suggeriscono come la progressione della DKD verso l’ESRD nel DMT1 (e nel DMT2) possa avvenire seguendo due vie distinte, tracciate rispettivamente da un incremento dell’albuminuria e da una diminuzione del filtrato glomerulare (17).

Un’elevata prevalenza del fenotipo non albuminurico di DKD è stata osservata in individui con DMT1 (Tab. 1). Un’analisi trasversale della coorte dello studio Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) ha rilevato che il 15.5% dei 502 soggetti (13.1%) con DMT1 e eGFR <60 ml/min/1.73m2 era normoalbuminurico (Finlandia, stima dell’eGFR tramite l’equazione CKD-EPI; reclutamento 1998-2005) (18). Questo fenotipo, più comune nelle donne, era associato a età più avanzata, storia di retinopatia laser-trattata, eventi cardiovascolari, numero di farmaci anti-ipertensivi in uso, ma non con i livelli di pressione arteriosa o con specifici agenti anti-ipertensivi. Questo fenotipo rappresentava soltanto il 2.0% dell’intera coorte di 3,809 soggetti con DMT1. Tuttavia studi trasversali più recenti condotti in Italia e nel Regno Unito, ma anche in Scozia hanno riportato prevalenze molto più elevate (50-60% circa) del fenotipo non albuminurico tra i pazienti con DMT1 ed eGFR ridotto, ovvero il 58.6% in una coorte toscana (Italia, MDRD, 2001-2009) (19-20); il 48.9% e il 51.5% nell’AMD-Annals Initiative (Italia, CKD-EPI, 2004-2011) (21-22); il 54.4% nell’UK National Diabetes Audit (Regno Unito, CKD-EPI, 2007-2008) (23) e, infine, il 59.1% nel recentissimo studio dello Scottish Diabetes Research Network (SDRN) (15). Questi dati sembrano quindi indicare che la prevalenza dell’insufficienza renale non albuminurica potrebbe essere in aumento nel DMT1 (come nel DMT2) e che, ad oggi, questo fenotipo di DKD è almeno altrettanto frequente rispetto al fenotipo albuminurico tra gli individui con DMT1 e ridotta funzione renale (17). In tutti questi studi (15, 19-23), la percentuale di soggetti con Alb-DKD è risultata compresa tra il 2.2% (19) e il 7.6% (23), ma con percentuali relative nel contesto di tutti i soggetti con DKD≥3 comprese tra il 48.9% (21) e il 59.1% (15).

Nel nostro studio sono stati inclusi 777 DMT1 (19-20): normo- (ACR <30), micro- (ACR 30-299) e macro-albuminuria (ACR ≥300 mg/g) erano rispettivamente presenti nel 91.6%, 6.4% e 1.9% dei soggetti. Il 57.3% aveva eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2, il 39.0% eGFR di 60-89 ml/min/1,73 m2 ed il 3.7% eGFR <60 ml/min/1,73 m2. L’89.4% pazienti non presentava DKD, mentre DKD1-2 e DKD≥3 erano presenti rispettivamente nel 6.8% (n. 53) e 3.7% (n. 29) dei soggetti. Tra i DKD≥3, 12 (41.4%) presentavano il fenotipo albuminurico (Alb+) e 17 (58.6%) quello non-albuminurico (Alb-). Correlati indipendenti comuni alla DKD1-2 ed alla DKD≥3 erano età, HbA1c, gammaGT, fibrinogeno, ipertensione arteriosa e retinopatia avanzata, ma non sesso, BMI, fumo, colesterolo HDL e trigliceridi. Correlati indipendenti specifici di DKD≥3 Alb+ erano sesso maschile, durata del diabete, HbA1c, HDL-C (inversamente), fibrinogeno, ma non l’ipertensione arteriosa, mentre DKD≥3 Alb- era associata a età, gammaGT, ipertensione arteriosa, ma non a HbA1c. Quindi, distinti insiemi di covariate sono risultati correlati ai differenti fenotipi di DKD. Queste osservazioni sostengono l’ipotesi di due diverse “pathways”, una albuminurica e l’altra non-albuminurica, nella progressione del danno renale verso l’ESRD e la patologia cardiovascolare nel DMT1 (19-20). Nella più estesa analisi degli Annali AMD (22), il fenotipo Alb+ DKD≥3 mostrava un profilo cardiovascolare peggiore rispetto ai soggetti con Alb- DKD≥3.

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURICA: IL DCCT/EDIC

Nel DMT1, il DCCT/EDIC, Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, è l’unico studio prospettico che ha descritto l’eterogeneità dei fenotipi di DKD, ma anche lo sviluppo e la progressione di insufficienza renale (definita come comparsa di eGFR <60 ml/min/1.73m2) in presenza o assenza di albuminuria (24). In una analisi prospettica eseguita dopo 19 anni di follow-up medio, 1350 pazienti (93.8%) presentavano ancora normale funzione renale; il 50% di questi ultimi presentava ancora normali valori di escrezione urinaria di albumina, mentre il 42% progrediva verso la microalbuminuria e l’8% verso la macroalbuminuria in assenza di riduzione della funzione renale (DKD1-2) (Fig. 1). Nel corso dei 19 anni del follow-up, 89 dei 1439 pazienti progredivano verso valori di eGFR inferiori in maniera persistente a 60 ml/min/1.73 m2 (6.2%). Il 76% di questi aveva sviluppato macroalbuminuria (61%) o almeno microalbuminuria (15%) prima della riduzione del GFR; un paziente su quattro, il 24%, ha invece sviluppato DKD≥3 in assenza di precedente aumento dell’albuminuria, a conferma che il declino del GFR può intervenire in assenza e precedere la comparsa di albuminuria (24). Il DCCT/EDIC dimostra non solo che l’eGFR può ridursi prima dell’aumento dell’albuminuria, ma anche che l’eGFR ridotto può rimanere la sola alterazione renale in una quota rilevante di DMT1 con DKD oppure associarsi ad albumninuria solo successivamente. Ne consegue che la DKD≥3 albuminurica rappresenta un fenotipo eterogeneo di DKD che comprende individui che hanno seguito il percorso tradizionale sviluppando la riduzione dell’eGFR solo dopo la comparsa almeno della microalbuminuria, ma anche soggetti che hanno presentato prima insufficienza renale non albuminurica e sviluppato l’albuminuria solo successivamente (17).

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURICA: IL “DECLINO PROGRESSIVO DELLA FUNZIONE RENALE”

Storicamente, nei soggetti a rischio di DKD, l’aumento dell’escrezione urinaria di albumina precede il declino del GFR. Tuttavia in non pochi soggetti con DKD vi è disaccoppiamento tra aumento di albuminuria e declinare del GFR. Insiemi distinti di fattori di rischio sono associati allo sviluppo di albuminuria e di ridotta funzione renale in armonia con l’ipotesi che le due condizioni non sono inevitabilmente associate e conseguenti. Elevata albuminuria e ridotto GFR, inoltre, sono fattori di rischio indipendenti per eventi cardiovascolari e renali. Queste osservazioni depongono per una visione bidimensionale della DKD in cui l’evoluzione spesso indipendente dei due principali parametri, albuminuria e GFR, che descrivono la progressione del danno renale si traduce in fenotipi eterogenei che possono progredire in maniera distinta per tendere eventualmente a congiungersi successivamente nella storia naturale della DKD. Da qui, l’ipotesi di due diversi percorsi, uno albuminurico e l’altro non albuminurico nella progressione del danno d’organo verso l’insufficienza renale.

Sono soprattutto gli studi della Joslin Clinic che hanno proposto questo nuovo modello di DKD nel DMT1. In questo modello, la caratteristica clinica predominante degli stadi iniziali (ma anche di fasi più avanzate) della DKD nel DMT1 è il “declino progressivo della funzione renale”, non l’albuminuria (25). In questo contesto si è fatta distinzione tra “Early Renal Function Decline” che si sviluppa in presenza di normale funzione renale e “Late Renal Function Decline” nei pazienti con ridotta funzione renale (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) (25).

Secondo questo modello, definito analizzando la pendenza (slope) del ridursi dell’eGFR (stimata attraverso misure seriate della cistatina C plasmatica), la riduzione progressiva della funzione renale (perdita di eGFR >3.5 ml/min/anno o riduzione dell’eGFR >3.3%/anno) può essere descritta da un processo unidirezionale che prende origine e si sviluppa mentre i pazienti con DMT1 hanno una funzione renale normale e una normale escrezione urinaria di albumina. La riduzione della funzione renale procede a un ritmo pressoché costante fino agli stadi più avanzati della DKD e, eventualmente, fino all’ESRD, anche se con velocità molto diverse tra diversi individui. Il progressivo declino della funzione renale, che identifica i pazienti che è possibile definire “decliners”, può precedere l’insorgenza della microalbuminuria; d’altra parte, questo progressivo ridursi della funzione renale aumenta il rischio di sviluppare microalbumunuria prima, proteinuria successivamente. Ne consegue che le coorti di DMT1 con microalbuminuria o con proteinuria sono arricchite di soggetti con sostenuta riduzione della funzione renale, i “decliners” (25). Se l’alterazione iniziale che innesca il progressivo declinare della funzione renale risiede nel glomerulo, nel tubulo, nell’interstizio e/o nel letto vascolare intrarenale non è noto. Analogamente non noti sono i meccanismi di avvio e i “driver” di progressione della riduzione del GFR. Nessun modello animale imita il progressivo declinare della funzione renale rilevato nell’uomo, cosìcche gli studi eziopatogenetici devono essere condotti nei soggetti con diabete. Studi prospettici dedicati alla ricerca di biomarcatori predittivi dell’insorgenza e della velocità di progressione del declino della funzionalità renale hanno già dato risultati potenzialmente capaci di offrire opportunità per sviluppare non solo metodi accurati per la diagnosi precoce, ma anche di individuare e valutare nuovi approcci terapeutici. Identificare precocemente quali pazienti avranno tassi rapidi, moderati o minimi di progressione verso le fasi più avanzate di DKD permetterà di pianificare procedure personalizzate di prevenzione e trattamento per rallentare il progredire della DKD nel DMT1 (25).

Nello studio di Perkins et al. (26), First and Second Joslin Kidney Study of the Natural History of Microalbuminuria in Type 1 Diabetes, sono stati arruolati 267 soggetti con normoalbuminuria (NA) e 301 con microalbuminuria (MA) seguiti per 8-12 anni. “Early Renal Function Decline” (ERFD; -3.3%/anno) interveniva nel 9% dei soggetti normoalbuminurici e nel 31% di quelli con MA (p<0.001). Inoltre, il rischio di “ERFD” differiva nei soggetti in cui la MA regrediva (16%), rimaneva stabile (32%) o pregrediva (68%; p<0.001). Il rischio di ERFD aumentava nei soggetti con HbA1c >9%, ma non era influenzato dalla durata del diabete, oltre che da fumo, pressione arteriosa o trattamento con bloccanti del RAAS (26).

L’insorgenza di “Early Renal Function Decline” è stata esaminata in dettaglio nel 2nd Joslin Kidney Study che comprende nel complesso 595 soggetti con NA e 513 con MA (25). Durante 4-10 anni di osservazione, la frequenza di “decliners” era del 10% tra i soggetti con NA, del 32% in quelli con MA, molto simile a quella registra nello studio di Perkins et al. (26). In entrambi i gruppi, la frequenza dei “decliners” aumentava al ridursi dell’eGFR basale (Tab. 2).

Particolarmente interessanti i risultati ottenuti in 286 DMT1 con NA e 248 con MA entrambi con normale funzione renale basale, eGFR >60 ml/min/1.73 m2 (27). Nel corso dei 4-10 anni di follow-up, misurazioni longitudinali di creatinina sierica (Creat) e cistatina C (CysC) sono state usate per tracciare le traiettorie individuali delle modificazioni di eGFR-Creat/CysC. Le “rate” di declino di eGFR-Creat/CysC sono state stratifiche per distinguere i “non-decliners”, cioè i soggetti con eGFR stabile o riduzione dell’eGFR <3.3% per anno, dai “decliners”, cioè i soggetti con declinare progressivo della funzione renale e perdita di eGFR ≥3.3% per anno. La frequenza di “decliners” è stata del 10% nei soggetti con NA e del 35% in quelli con MA. Anche in questo studio, sia nei normo- che nei microalbuminurici la frequenza di “decliners” tendeva ad aumentare al diminuire dell’eGFR basale. Livelli di eGFR <60 ml/min/1.73 m2 sono stati raggiunti nel 6% dei NA e nel 22% dei MA. Per individuare il momento di inizio del progressivo declinare della funzione renale, le traiettorie dell’eGFR-Creat/CysC dei “decliners” con NA (n. 28) sono state disegnate come riportato in figura 2 distinguendo i pazienti con eGFR basale superiore alla mediana (>105 ml/min; pannello A) da quelli con eGFR basale inferiore alla mediana (pannello B). Mentre nel pannello A (eGFR basale >mediana) quasi tutti i “decliners” avevano valori stabili di eGFR (traiettorie orizzontali) per diversi anni prima dell’insorgere del progressivo declino del GFR, nel pannello B (eGFR basale <mediana) quasi tutti i decliners registravano un progressivo declinare dell’eGFR già al momento della inclusione nello studio. Questa osservazione suggerisce che nei pazienti con DMT1 l’inizio del progressivo declino della funzionalità renale (area blu nel pannello A) interviene in maniera “improvvisa” in presenza di una funzione renale normale. Una volta iniziato, il processo di declino della funzione renale continua ad un ritmo pressoché costante per cui le traiettorie di eGFR-Creat/CysC dei “decliners” appaiono quasi sempre lineari e possono essere rappresentate da semplici rette di regressione. Le pendenze delle singole traiettorie, tuttavia, variano ampiamente tra un paziente e l’altro, con riduzioni che vanno dal 3.3% al 21% l’anno. I “decliners” più rapidi raggiungeranno l’ESRD entro 5-15 anni, mentre per i più lenti ne potrebbero essere necessari più di 25-30. È infine importante osservare che nei normoalbuminurici durante il follow-up, MA interviene nel 54% dei “decliners”, ma solo nel 17% dei “non-decliners” (27); analogamente tra i soggetti con MA, la progressione a macroalbuminuria era più frequente nei “decliners” (27% vs 4%), la regressione più frequente nei “non-decliners” (43% vs 23%). In NA e MA combinati, i principali determinanti del declinare del GFR erano (oltre ai livelli basali di albuminuria) età, HbA1c, pressione sistolica e, tra i biomarkers, i livelli basali di acido urico e di tumor necrosis factor receptor 1 o 2 (TNFR-1, -2). L’effetto relativo di questi parametri era simile in NA e MA. Nessuna associazione è stata rilevata con TNF-a, IL-6, IL-8, IP-10, MCP-1, VCAM, ICAM, Fas o Fasl (27). In conclusione, “ERFD” interviene in presenza di NA e può essere considerato la manifestazione “iniziale” di un processo che traccia la DKD fino all’ESRD nel DMT1. In questi soggetti, le modificazione dell’albuminuria registrate lungo il periodo di osservazione, sia la comparsa della microalbuminuria che la progressione a macroalbuminuria, potrebbero essere conseguenti o svilupparsi in parallelo all’“ERFD”

La relazione tra progressivo declinare della funzione renale e cambiamenti di escrezione urinaria di albumina è stata esplorata esaminando le traiettorie di eGFR nei pazienti che hanno sviluppato MA nel 1st Joslin Kidney Study (28). La MA incideva in 79 DMT1 seguiti per i successivi 10 anni. Le traiettorie dell’eGFR di questi pazienti sono tracciate in figura 3. La funzione renale è risultata stabile nella maggior parte dei casi (70%) nonostante lo sviluppo di MA (Fig. 3, pannello A). Le restanti traiettorie (30%) identificano i soggetti “decliners” (cioè quelli con riduzione di eGFR ≥3.3% per anno) (Fig. 3, pannello B); tale riduzione dell’eGFR era già in atto al momento della comparsa della MA e progrediva nel successivo follow-up. Analogamente a quanto osservato tra i decliners con NA (Fig. 2, entrambi i pannelli) le traiettorie di riduzione dell’eGFR tra i soggetti con MA sono correttamente rappresentate da semplici rette di regressione, anche se con pendenze ampiamente variabili tra singoli individui. Nei 10 anni del follow-up, DKD≥3 era raggiunta dalla metà dei “decliners”, l’ESRD in cinque pazienti. Se le traiettorie di declino del GFR rimangono lineari, DKD≥3 comparirà dai restanti “decliners” nel corso dei successivi 10 anni. Il pannello B di figura 3 descrive sia l’“Early Renal Function Decline” che il “Late Renal Function Decline”. ll primo si riferisce al declinare def GFR mentre la funzione renale è normale, una caratteristica delle fasi precoci di DKD, mentre la seconda è una condizione ben nota che caratterizza le fasi più avanzate della DKD. È evidente l’assenza di peculiarità che distinguono le due fasi del declinare della funzione renale, tranne il loro punto di partenza. Così declino precoce e tardivo dell’eGFR potrebbero essere segmenti successivi di un unico, lineare e uniforme processo (25, 28).

Le traiettorie di declino dell’eGFR sono state anche esaminate nel Joslin Protenuria Cohort Study (15, 29) in cui 240 DMT1 con proteinuria e eGFR >60 ml/min/1.73 m2 sono stati seguiti in un follow-up di 7-18 anni. In questo studio, un calo di eGFR <3.5 ml/min/anno identifica i DMT1 con funzione renale stabile, mentre una pendenza più ripida identifica i DMT1 con significativa riduzione della funzione renale. Tra queste più ripide traiettorie alcune sono lineari altre non lineari e ulteriormente caratterizzate come “decelerating” o “accelerating”. Le frequenze di questi diversi modelli erano: eGFR stabile nel 47% dei pazienti, significativa perdita lineare di eGFR nel 37%, perdita di eGFR in decelerazione nel 12% e, infine, perdita di eGFR in accelerazione solo nel 4% dei casi (15, 29). In sintesi (Fig. 4), il 25% dei pazienti aveva un declino rapido della funzione renale renale (eGFR con pendenza >-7 ml/min/anno) con progressione a ESRD entro 2-10 anni. Un altro 25% aveva un declino moderato della funzione renale (eGFR con pendenza da -7 a -3 ml/min/anno) e prevedibile progressione a ESRD entro 10-30 anni. Il rimanente 50% dei pazienti aveva un declino lento o nullo della funzione renale e solo una piccola parte verosimilmente progredirà ad ESRD durante 30 anni di follow-up.

Dati simili sono stati ottenuti in un successivo studio che ha incluso 257 DMT1 che hanno sviluppato ESRD tra il 1991 e il 2013 e per i quali erano disponibili 5 o più stime seriali dell’eGFR (30). Nei 24 anni (mediana 6.7 anni) che hanno preceduto l’intervenire di ESRD il declino annuale di eGFR variava da -72 a -2 ml/min/1.73m2 (mediana -8.5); le traiettorie erano lineari nell’87% dei casi, “accelerating” nel 6% e “decelerating” nel 7%. Così, un singolo processo sembra essere alla base del progressivo declinare dell’eGFR fin dal suo intervenire; tale processo potrebbe continuare con la stessa intensità fino all’ESRD (30).

Quanto illustrato (Figg. 2-4) suggerisce che il declino progressivo della funzione renale si potrebbe porre come manifestazione primaria di DKD nel DMT1. La riduzione della funzione renale si configura come il nuovo paradigma della DKD (31-32). Il declino progressivo della funzione renale è rappresentato come un processo unidirezionale sovrapposto al decorso naturale delle alterazioni dell’escrezione urinaria di albumina. Quest’ultima può regredire, rimanere stabile, o progredire (33-34) mentre il declino della funzionalità renale, una volta avviato, progredisce inevitabilmente, anche se a velocità molto diverse in individui diversi. In una analisi combinata dei dati del First and Second Joslin Kidney Studies in T1DM (35), progressivo declino della funzione renale è stato rilevato in circa il 9%, 22% e 51% dei pazienti con NA, MA, e proteinuria, rispettivamente (Fig. 5). Queste osservazioni sono state recentemente replicate in una ampia coorte di soggetti con DMT1 rappresentativa della popolazione adulta con DMT1 in Scozia (15). Le percentuali di soggetti con progressivo declino della funzione renale è risultata simile a quella rilevata negli studi della Joslin Clinic (11.2% in NA, 22.5% in MA e 63.8% tra i macroalbuminurici) (Fig. 5).

Tale declinare della funzione renale aumenta il rischio di MA in DMT1 con NA e il rischio di proteinuria in DMT1 con MA. Pertanto, come già ricordato, tra i DMT1 con MA vi sarà un arricchimento in “decliners” e tra i DMT1 con proteinuria un arricchimento ulteriore. Nel DMT1, il rischio “lifetime” di ESRD, epilogo del progressivo declinare della funzione renale che prende origine in pazienti con NA, è stimato essere del 10-15%. ESRD si manifesta in DMT1 con durata di diabete estremamente lunga; ad esempio, tra i 172 casi di ESRD del Joslin Protenuria Study, la mediana della durata del DMT1 all’esordio dell’ESRD era pari a 28 anni (95% CI 21-37).

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURICA: MORTALITÀ PER TUTTE LE CAUSE ED OUTCOMES CARDIOVASCOLARI E RENALI

Recentemente il FinnDiane Study Group (18) ha riportato che su 3809 pazienti con DMT1, 78 (2.0%) presentano il fenotipo non albuminurico di DKD. L’età media di questa popolazione era di 37.6±11.8 anni, la durata media del diabete di 21.2±12.1 anni. Il FinnDiane è uno studio prospettico che ha permesso di valutare in un follow-up di 13 anni quale è l’associazione tra questo fenotipo non albuminurico di DKD e il rischio di eventi cardiovascolari, di outcome renali e di mortalità per tutte le cause. Nei 13 anni del follow-up, 378 DMT1 (9.9%) avrebbero sviluppato ESRD, 415 (11.5%) avrebbero avuto eventi cardiovascolari e 406 (10.7%) sarebbero deceduti. Il fenotipo non albuminurico di DKD stadio 3-5 non risultava associato ad un aumentato rischio di sviluppare albuminuria (HR 2.0, 95% CI 0.9-4.4) o ESRD (HR 6.4, 95% CI 0.8-53.0) (Fig. 6), ma era associato ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari (HR 2.0, 95% CI 1.4-3.5) e di morte per tutte le cause (HR 2.4, 95% CI 1.4-3.9) (Fig. 6). Il più elevato rischio di eventi renali e cardiaci è stato registrato nei soggetti con fenotipo albuminurico di DKD.

Nello studio prospettico di Garofolo et al. (36), sono stati inclusi 774 DMT1 seguiti in un follow-up medio di 8.2 anni: 692 individui (89.4%) erano no DKD, 53 (6.8%) DKD1-2, 17 (2.2%) Alb- DKD≥3 e 12 (1.6%) Alb+ DKD≥3. In particolare, il fenotipo Alb- DKD≥3 rappresentava il 21% circa di tutti i soggetti con DKD e il 58% dei soggetti con DKD≥3. La prevalenza di soggetti ad alto rischio vascolare (EURODIAB Prospective Complications Study risk score basato su età, HbA1c, circonferenza vita, colesterolo HDL e albuminuria) aumentava progressivamente dal 9.1% nei no DKD, al 34.0% nei DKD1-2, al 64.7% nei soggetti con fenotipo Alb- DKD≥3, fino al 91.7% in quelli con fenotipo Alb+ DKD≥3 (p<0.0001). Negli 8.2 anni di osservazione, 40 soggetti (5.2%) morivano con un tasso di mortalità per tutte le cause di 6.26 x1000 persone/anno. La mortalità aumentava attraverso i fenotipi di DKD: 3% nei no DKD, 15.1% nei DKD1-2, 29.4% nei soggetti con fenotipo Alb- DKD≥3 e 50% in quelli con fenotipo Alb+ DKD≥3. Dopo correzione per sesso e EURODIAB risk score il rischio di mortalità era aumentato di circa 2-3 volte sia nei soggetti DKD1-2 che nei soggetti Alb- DKD≥3, con il rischio più alto nei soggetti Alb+ DKD≥3 (Fig. 7). L’incidenza di eventi CV maggiori aumentava (p<0.0001) attraverso i fenotipi di DKD: no DKD, 4.2% (n. 28; 4.0 x1000 persone/anno); DKD1-2, 28.6% (n.14; 31.1 x1000 persone/anno); Alb- DKD≥3, 35.3% (n. 6; 44.2 x1000 persone/anno); Alb+ DKD≥3, 10.0% (n.1; 13.2 x1000 persone/anno; verosimile competizione con l’elevata mortalità per tutte le cause). Simile era l’andamento dell’incidenza degli eventi coronarici (infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione coronarica). Dopo aggiustamento per sesso, EURODIAB risk score e pregressi eventi CV, permaneva il ruolo di DKD1-2 e di Alb- DKD≥3 quali covariate indipendenti sia per l’incidenza di eventi CV maggiori che per l’incidenza di eventi coronarici (Fig. 7).

 

 

Nello studio di Lamacchia et al. (21), sono stati inclusi 1395 DMT1 con eGFR <60 ml/min/1.73m2; 676 (48.5%) con albuminuria, i rimanenti 719 (51.5%) senza albuminuria. Un sottogruppo di 582 soggetti è stato seguito per 4 anni (305 con NA e 277 con albuminuria); 125 soggetti (21.5%) presentavano una riduzione di eGFR >30%. Tale percentuale (33.6%) era maggiore tra gli Alb+ DKD≥3, ma non trascurabile (10.5%) anche tra gli Alb- DKD≥3 (p<0.0001).

Nello studio di Colombo et al. (15), la maggior parte dei soggetti con DKD3-5 (6.7% dei 5777 DMT1 arruolati) non presentava albuminuria al reclutamento o in precedenza (59.1%). La percentuale di soggetti con declino dell’eGFR di almeno 3 ml/min/1.73 m2 all’anno era maggiore tra i macroalbuminurici (63.8%) e i microalbuminurici (22.5%) rispetto ai normoalbuminurici (11.1%) (Fig. 5). D’altra parte, sebbene l’albuminuria sia strettamente associata alla riduzione dell’eGFR, la maggior parte dei decliners presentava NA (79.8% dei DMT1 con declino di eGFR tra 3 e 5 ml/min/1.73m2 all’anno; 51.5% di quelli con declino di eGFR >5 ml/min/1.73m2 all’anno). In altri termini, nel DMT1, la progressione dell’eGFR che caratterizza i “decliners” è tutt’altro che estranea alla condizione di NA (15).

Particolarmente interessanti i risultati del recentissimo studio di Vistisen et al. (37). L’obiettivo di questo studio era valutare le traiettorie di riduzione dell’eGFR in 2919 soggetti con DM (DMT1, n. 935, DMT2, n. 1984) e DKD≥3 (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) con e senza albuminuria reclutati presso lo Steno Diabetes Center, Copenhagen e seguiti per un periodo esteso fino a 16 anni. Il follow-up medio è stato di 5.1 anni nel DMT1, di 3.7 anni nel DMT2. Sia tra i DMT1 che tra i DMT2, circa la metà dei soggetti aveva NA al basale (46% DMT1, 48% DMT2), associata a più bassi valori di HbA1c e pressione arteriosa, migliore profilo lipidico, maggiore età alla diagnosi del diabete, uso meno frequente di bloccanti del RAAS e minor prevalenza di retinopatia. La più rapida caduta di eGFR è stata registrata nei soggetti con macroalbuminuria sia nel DMT1 che nel DMT2. Dopo aggiustamento per “confounders”, il declino annuale di eGFR proiettato a 10 anni è stato 1.9, 2.2 e 3.3 ml/min/1.73 m2 nei normo-, micro- e macro-albuminurici tra i DMT1; 1.9, 2.1 e 2.9 ml/min/1.73 m2 nei DMT2 (Figg. 8-9). Due tracce distinte nell’andamento dell’eGFR tra i soggetti con NA sono state descritte sia nel DMT1 che nel DMT2: la prima traccia, la più frequente (86% e 90%, rispettivamente in DMT1 e DMT2), è caratterizzata da un iniziale aumento di eGFR seguito da un declino lineare progressivo; la seconda traccia, la meno frequente (14% e 10% in DMT1 e DMT2), è caratterizzata da iniziale riduzione di eGFR seguita da relativa stabilità o modesto aumento dell’eGFR (Figg. 8-9). Sia nel DMT1 che nel DMT2, i livelli di eGFR seguono una traiettoria di progressivo lineare declino quando l’eGFR si riduce a volori <60 ml/min/1.73 m2. Questa traiettoria lineare, benche meno ripida, descrive la progressione dell’eGFR anche nei soggetti con NA, più spesso dopo una fase iniziale in cui si registra un miglioramento dell’eGFR stesso. Questo miglioramento di eGFR nei normoalbuminurici potrebbe essere l’effetto dell’intensificazione del trattamento dopo la diagnosi di DKD3. Inoltre, questi soggetti (DMT1 e DMT2) presentano minor prevalenza di retinopatia, in assenza di differenze nella progressione dell’eGFR nei soggetti con e senza retinopatia. Nell’intera coorte, 240 soggetti (7.8%) progredivano a DKD stadio 5 (eGFR <15 ml/min/1.73 m2): l’81% aveva sviluppato macroalbuminuria prima di DKD5. Tuttavia, 1 soggetto su 5 non avrebbe sviluppato macroalbuminuria suggerendo che quest’ultima non è prerequisito ineludibile di progressione ad ESRD. Il declino annuale dell’eGFR è stimato a 1 ml/min/1.73m2 dopo i 40 anni di età nella popolazione generale, a 0.4 ml/min/1.73m2 nella popolazione caucasica in assenza del diabete. Tra i normoalbuminurici, la riduzione annuale dell’eGFR è risultata pari a circa 1.9 ml/min/1.73m2, evidente espressione di una qualche forma di danno renale. Lo studio dimostra nel DMT1 (e nel DMT2) la possibile progressione della DKD3 anche in assenza di micro/macroalbuminuria.

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURICA: ALTERAZIONI NELLA STRUTTURA RENALE

In soggetti con DMT1 e NA, ma ridotto GFR, Lane e coll. (38) hanno riportato che l’istologia renale era indistinguibile da quella di soggetti con ridotto GFR ed albuminuria. Infatti, rispetto a soggetti con normale funzione renale e NA, l’espansione mesangiale, la ialinosi arteriolare e la glomerulosclerosi erano aumentate in maniera sovrapponibile nei soggetti con ridotto GFR isolato, in quelli con MA isolata ed, infine, in coloro che presentavano contemporaneamente ridotto GFR e MA. Caramori e coll. (39) in 105 DMT1 con NA e durata di malattia >10 anni dimostrano che i 23 soggetti (22%) che pur normoalbuminurici presentavano valori di GFR <90 ml/min/1.73m2 avevano lesioni istologiche più avanzate rispetto ai pazienti con GFR ≥90 ml/min/1.73m2. Perciò, benché sia verosimile che altre cause di danno renale possano essere concomitanti se non determinanti in soggetti con DMT1, ridotto eGFR e NA, i pochi studi bioptici disponibili (38-39) suggeriscono che la maggior parte di questi presenta aspetti istologici caratteristici della nefropatia diabetica.

DIABETE TIPO 1 E DKD NON-ALBUMINURICA: PREDITTORI DI ERFD E DI ALB- DKD≥3

Caratteristiche cliniche e biomarkers associati a “Early Renal Function Decline” (ERFD) sono stati valutati nel 2nd Joslin Kidney Study (27). In questo studio sono stati inclusi DMT1 con NA e MA. I fattori associati alla riduzione dell’eGFR erano simili nei soggetti con NA e MA; questa osservazione sostiene l’ipotesi dell’ERFD quale evento primario nella storia naturale della DKD (25). Età, HbA1c, pressione sistolica, MA (verso la NA), e livelli plasmatici di acido urico e TNFR-1 (Tumor Necrosis Factor Receptors 1) sono risultati associati in maniera indipendente all’ERFD (27). I processi attraverso i quali questi fattori regolano il declino dell’eGFR non sono noti.

I livelli di acido urico nel range normale-alto si associano ad un aumentato rischio di ERFD (40). L’acido urico esercita proprietà proinfiammatorie e può agire sia come pro-ossidante che come anti-ossidante (41). Ratti resi iperuricemici mediante un inibitore della uricasi sviluppano una arteriolopatia della afferente con riduzione del diametro luminale, ischemia renale, glomerulo-sclerosi e fibrosi tubulo-interstiziale. Ridurre i livelli di acido urico con allopurinolo attenua queste modificazioni morfologiche e funzionali. È interessante ipotizzare che l’abbassamento dei livelli di acido urico nei soggetti con DMT1 e ERFD possa ridurre il rischio di DKD. Lo studio PERL, Preventing Early Renal Loss in Diabetes, si propone di verificare questa ipotesi (42-43). Lo studio PERL valuterà gli effetti dell’allopurinolo in soggetti con DMT1 e DKD lieve o moderata, con o senza albuminuria. In questo studio, i partecipanti con NA e ERFD presentano molti fattori di rischio per DKD così come quelli con albuminuria, ma caratterizzati da minore severità (43). In particolare, i soggetti con NA e ERFD (n. 94 vs 419) avevano maggiore età (56 vs 52 anni), più bassi livelli di HbA1c (7.7% vs 8.1%) e di uricemia (5.4 vs 6.0 mg/dl), più elevati valori di eGFR (82 vs 74 mL/min/1.73m2), ma più severa pregressa riduzione di eGFR (-4.7 vs -2.5 ml/min/1.73 m2/anno).

 

 

Elevate concentrazioni sieriche di TNFR-1 o -2 sono fortemente associate con il rischio di stadi avanzati di DKD, come DKD≥3 o ESRD (44). Il 2nd Joslin Kidney Study include DMT1 con NA ed estende tale associazione alle fasi iniziali di riduzione della funzione renale (27). D’altra parte, i livelli sierici di TNF-α non sono coinvolti, direttamente o indirettamente, attraverso la regolazione dei TNFR nel siero, nell’indurre il declinare della funzione renale (45). Inoltre, le concentrazioni sieriche di diversi potenziali effettori a valle di TNFR (chemochine e molecole di adesione, come l’interleuchina-8, IP-10, MCP1, VCAM e ICAM) non sono anch’essi associati al declino della funzione renale (45). Interessante è l’interazione negativa tra acido urico e TNFR1 sul rischio di declino del GFR sia nei soggetti con NA che in quelli con MA; questo significa che il rischio di declino della funzione renale per i pazienti con elevati livelli di acido urico e TNFR1 è inferiore alla somma dei loro singoli rischi (27), suggerendo che gli effetti predisponenti di acido urico e TNFR1 potrebbero convergere su un percorso comune di natura non nota che potrebbe non essere ulteriormente attivato da un fattore se già innescato dall’altro.

Alterazioni tubulo-interstiziali indotte dal processo infiammatorio potrebbo svolgere un ruolo rilevante nella patogenesi del danno renale (46). A favore di questa ipotesi, le concentraziioni urinarie di citochine/chemochine quali IL-6, IL-8, MCP-1, IP-10, e MIP-1δ sono risultate più elevate nei decliners rispetto ai non-decliners e, tra i non-decliners, simili in NA e MA (46). L’aumento di più markers distingue meglio i decliners dai nondecliners. Infatti, in analisi multivariata, l’elevazione di due o più citochine/chemochine urinarie era fortemente associata al rischio futuro di ERFD. Al contrario, le concentrazione sieriche di CRP, IL-8, e MIP-1δ non differivano tra decliners e nondecliners (47). Così, aumentati livelli urinari di marcatori di infiammazione non sono associati con la MA per sé, ma sono specifici per il declino del GFR anche nelle sue fasi più precoci (46).

KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) è un marker di danno del tubulo prossimale. Nel 2nd Joslin Kidney Study, elevate concentrazioni urinarie e plasmatiche di KIM-1 sono associate con l’ERFD indipendentemente dai livelli di TNFR-1 o da marker di danno glomerulare quali l’albuminuria. Così, alterazioni a livello del tubulo prossimale potrebbero svolgere un ruolo indipendente sulla comparsa di iniziale e progressiva riduzione del GFR in DMT1 con NA o MA (47). Benché il rischio di sviluppare progressiva riduzione della funzione renale sia fortemente associato con i livelli sierici di KIM-1 anche nei DMT1 con NA, il compartimento renale o la componente cellulare a livello dei quali muove il danno renale rimane incerto. Candidati, come già ricordato, rimangono il glomerulo, il tubulo, l’interstizio piuttosto che il microcircolo. Incerto rimane anche se vi siano differenze nei meccanismi responsabili del declino precoce verso quello tardivo della funzione renale. Quando la funzione renale è normale, la perdita precoce di GFR può essere espressione di cambiamenti funzionali; la perdita tardiva di GFR può essere più strettamente associata a alterazioni morfologiche in uno o più compartimenti renali. Tuttavia, la somiglianza delle velocità di perdita di GFR durante le fasi precoci rispetto a quelle tardive potrebbe giocare a sfavore di questa ipotesi. Rimane infine incerto come spiegare l’ampia variabilità inter-individuale nella rate di declino del GFR; tali progressioni possono essere definite come rapida, moderata o lenta, o addirittura identificare i non-decliners.

LA DIAGNOSI DI “PROGRESSIVE RENAL FUNCTION DECLINE”

I dati epidemiologici dimostrano che la maggior parte dei pazienti con NA e una parte di quelli con MA e proteinuria non potrà mai sviluppare ESRD; inoltre, tra gli individui a rischio di ESRD la velocità di perdita di GFR varia ampiamente. Pertanto, non solo è necessario identificare i pazienti destinati a sviluppare la progressiva perdita della funzione renale distinguendoli precocemente da coloro che ne saranno risparmiati, ma anche distinguere i decliners “rapidi” da quelli “moderati o lenti” per stimare il tempo di insorgenza di ESRD.

Attualmente, due parametri sono utilizzati per diagnosticare la DKD: l’escrezione urinaria di albumina (una misura di danno glomerulare) e la creatinina sierica (una misura di perdita di funzione renale). I due parametri, pur usati in combinazione, non forniscono informazioni circa la velocità di perdita della funzione renale e non permettono di stimare il tempo all’ESRD. Krolewski et al. (48) hanno dimostrato che una singola misura di cistatina C è superiore alla creatinina nello stratificare il rischio di sviluppare ESRD nel DMT1. Inoltre, TNFR-1 o TNFR-2 sono buoni predittori del futuro sviluppo di DKD≥3 e di ESRD in soggetti con DMT1 (44-45). Risultati simili sono stati ottenuti da altri in popolazioni diverse (49-50). È stato quindi ipotizzato che un set di parametri bioumorali (per esempio, albuminuria, creatinina, cistatina C, TNFR-1) possa permettere di costruire uno strumento capace di stratificare il rischio di progressivo (precoce o tardivo) declino della funzione renale e stimare, tenendo conto della linearità della riduzione della funzione renale, il tempo di insorgenza di ESRD (25). In questa direzione vanno i risultati di un recente studio prospettico realizzato su 859 DMT1 reclutati nello Scottish Diabetes Research Network Type 1 Biosource (SDRNT1BIO) e su 315 DMT1 del FinnDiane (51); tutti i soggetti avevano un eGFR basale compreso tra 30 e 75 ml/min/1.73m2, il follow-up è stato di 2-3 anni. Tra i numerosi biomarkers analizzati, l’antigene CD27 (un componente della superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale 7), KIM-1 e l’α1-microglobulina hanno mostrato la più forte associazione sia con il livello di eGFR alla fine del follow-up (corretto per il valore basale di eGFR) che con la progressione rapida dell’eGFR definita come riduzione superiore a 3 ml/min/1.73m2/anno. Questo, dopo aggiustamento per età, sesso, durata del diabete, eGFR basale e durata di osservazione. Almeno il 75% del miglioramento di predizione dell’eGFR finale era attribuibile a CD27 e KIM-1. È necessario tuttavia osservare che l’impiego come parametro predittivo aggiuntivo dei valori pregressi di eGFR offre una performace simile a quella dei biomarkers (51). Gli autori concludono che nel contesto di una ampia piattaforma di biomarkers, solo due di essi (CD27 e KIM-1) conferiscono pressoché per intero l’informazione aggiuntiva in termini di predizione della progressione dell’eGFR. L’incremento della capacità di predizione è risultato tuttavia modesto, utile per arricchire futuri trials clinici di soggetti con rapida progressione di malattia, soprattutto quando non vi è sufficiente informazione sulla pregressa traiettoria dell’eGFR stesso, ma superfluo nel setting clinico.

Un altrettanto recente studio ha esplorato il ruolo di markers circolanti di infiammazione nello svuluppo di ESRD (52). Questo studio ha dimostrato che una “Kidney Risk Inflammatory Signature” (KRIS), rappresentata da 17 proteine e arricchita in componenti della superfamiglia di TNFR, era associata all’incidenza di ESRD in un follow-up di 10 anni sia nel DMT1 che nel DMT2. KRIS sembra contribuire in maniera forte al processo infiammatorio che sottende la progressione ad ESRD in entrambe le forme di diabete. In particolare, TNFR-1 sembra avere un ruolo prevalentemente indipendente dalla coesistenza di albuminuria: l’effetto di TNFR-1 è stato stimato per il 66% albuminuria-indipendente e solo per il 34% albuminuria-dipendente (52).

Nell’ampio studio dello Scottish Diabetes Research Network Type 1 Biosource (SDRNT1BIO) sono stati reclutati 5777 DMT1 con età alla diagnosi del diabete <50 anni (15); il 14% presentava riduzione dell’eGFR di almeno 3 ml/min/1.73m2/anno. I “decliners” avevano più frequentemente patologia CV e retinopatia; sebbene l’albuminuria sia risultata fortemente predittiva del declinare del GFR, la maggior parte dei “decliners”, come già riportato sopra, era compresa nei soggetti con normoalbuminuria. L’aggiunta di HbA1c, precedenti eventi CV, la media delle più recenti valutazioni dell’eGFR (in un intervallo di due anni) e la pregressa traiettoria dell’eGFR stesso ad un modello che include età, sesso, durata del diabete, eGFR e ACR basali massimizza la capacità di predizione dell’eGFR finale. In particolare, la media delle rilevazioni di eGFR nei due anni prossimi al reclutamento nello studio offre il più sensibile miglioramento nella capacità predittiva. L’identificazione dei “decliners” potrebbe essere migliorata usando il modello predittivo formale, ma indaginoso, proposto dagli autori, ma anche incoraggiando i clinici a considerare l’andamento medio delle più recenti misurazioni dell’eGFR, nonché la pendenza della riduzione dell’eGFR, oltre che il più recente valore di eGFR stesso (15).

CONCLUSIONI

Il paradigma di DKD basato sull’albuminuria è verosimilmente superato. Anche nel diabete tipo 1, la microalbuminuria non può essere considerata condizione necessaria e tappa ineludibile nella progressione della DKD. La remissione della microalbuminuria è un evento frequente; d’altra parte, la sua assenza o la mancata progressione non escludono la possibilità di incorrere in un progressivo declino della funzione renale. Senza nulla togliere al valore dei cambiamenti dell’albuminuria come forte endpoint surrogato per la progressione della malattia renale cronica (53-54), il declino progressivo della funzione renale si potrebbe porre come manifestazione primaria di DKD nel DMT1. La riduzione della funzione renale si configura cioè come un nuovo paradigma di DKD.

Questo declino progressivo della funzione renale rappresentato un processo unidirezionale indipendente e solo in parte sovrapposto al decorso delle alterazioni dell’escrezione urinaria di albumina. Quest’ultima può regredire, rimanere stabile, o progredire, mentre il declino della funzione renale, una volta avviato, progredisce inevitabilmente, anche se a velocità molto diverse in individui diversi. Questo ha importanti implicazioni non certo per ridimensionare il valore dell’albuminuria come un end-point surrogato di danno renale (53-54), ma per disegnare modelli diversi di DKD che includono nuovi percorsi e nuovi marcatori di rischio e che si sviluppano in parallelo e forse in alternativa al tradizionale “percorso albuminurico” verso l’ESRD (17, 55).

 

Bibliografia

  1. Rosolowsky ET, Skupien J, Smiles AM, et al. Risk for ESRD in type 1 diabetes remains high despite renoprotection. J Am Soc Nephrol 22: 545-553, 2011.
  2. Lind M, Svensson AM, Kosiborod M, et al. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med 371: 1972-1982, 2014.
  3. Ahlén E, Pivodic A, Wedel H, et al. Glycemic Control, Renal Complications, and Current Smoking in Relation to Excess Risk of Mortality in Persons With Type 1 Diabetes. J Diabetes Sci Technol 10: 1006-1014, 2016.
  4. Huo L, Harding JL, Peeters A, et al. Life expectancy of type 1 diabetic patients during 1997-2010: a national Australian registry-based cohort study. Diabetologia 59: 1177-1185, 2016.
  5. Petrie D, Lung TW, Rawshani A, et al. Recent trends in life expectancy for people with type 1 diabetes in Sweden. Diabetologia 59: 1167-1176, 2016.
  6. Livingstone SJ, Levin D, Looker HC, et al. Estimated life expectancy in a Scottish cohort with type 1 diabetes, 2008-2010. JAMA 313: 37-44, 2015.
  7. Mollsten A, Svensson M, Waerbaum I et al. Cumulative Risk, Age at Onset, and Sex-Specific Differences for Developing End-Stage Renal Disease in Young Patients With Type 1 Diabetes: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Diabetes 59: 1803-1808, 2010.
  8. Otani T, Yokoyama H, Ohashi Y, et al. Improved incidence of end-stage renal disease of type 1 diabetes in Japan, from a hospital-based survey. BMJ Open Diabetes Res Care 4: e000177, 2016.
  9. Helve J, Sund R, Arffman M, et al. Incidence of End-Stage Renal Disease in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 41: 434-439, 2018.
  10. Costacou T, Orchard TJ. Cumulative Kidney Complication Risk by 50 Years of Type 1 Diabetes: The Effects of Sex, Age, and Calendar Year at Onset. Diabetes Care 41: 426-433, 2018.
  11. Gagnum V. Saeed M, Stene LC, et al. Low Incidence of End-Stage Renal Disease in Childhood-Onset Type 1 Diabetes Followed for Up to 42 Years. Diabetes Care 41: 420-425, 2018.
  12. Bakris GL, Molitch, M. Are All Patients With Type 1 Diabetes Destined for Dialysis if They Live Long Enough? Probably Not. Diabetes Care 41: 389-390, 2018.
  13. Skupien J, Smiles AM, Valo E, et al. Variations in Risk of End-Stage Renal Disease and Risk of Mortality in an International Study of Patients With Type 1 Diabetes and Advanced Nephropathy. Diabetes Care 42: 93-101, 2019.
  14. Toppe C, Mollsten A, Waernbaum I, et al. Decreasing Cumulative incidence of End-Stage Renal Disease in Young Patients with Type 1 Diabetes in Sweden: A 38-year Prospective Nationwide Study. Diabetes Care 42: 27-31, 2019.
  15. Colombo M, McGurnaghan SJ, Bell S, et al. Renal Disease Progression in a Large Contemporary Cohort with type 1 Diabetes Mellitus: Current Epidemiology and Relationship to Albuminuria. Diabetologia, in press.
  16. Zoccali C, Mallamaci F. Nonproteinuric progressive diabetic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 28: 227-232, 2019.
  17. Pugliese G, Penno G, Natali A, et al. Diabetic kidney disease: new clinical and therapeutic issues. Joint position statement of the Italian Diabetes Society and the Italian Society of Nephrology on “The natural history of diabetic kidney disease and treatment of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and impaired renal function. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2019, Sep 25. Pii S0939-4753(19)30285-6.
  18. Thorn LM, Gordin D, Harjutsalo V, et al.; FinnDiane Study Group. The Presence and Consequence of Nonalbuminuric Chronic Kidney Disease in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 38: 2128-2133, 2015.
  19. Penno G, Russo E, Garofolo M, et al. Evidence for two distinct phenotypes of chronic kidney disease in individuals with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 60: 1102-1113, 2017.
  20. Penno G, Russo E, Garofolo M, et al. Normoalbuminuric chronic kidney disease in type 1 diabetes: is it real and is it serious? Reply to Rigalleau V, Blanco L, Alexandre L et al [letter]. Diabetologia 60; 2123-2125, 2017.
  21. Pacilli A, Viazzi F, Fioretto P, et al.; AMD-Annals Study Group. Epidemiology of diabetic kidney disease in adult patients with type 1 diabetes in Italy: The AMD-Annals initiative. Diabetes Metab Res Rev 33 (4), 2017.
  22. Lamacchia O, Viazzi F, Fioretto P, et al. Normoalbuminuric kidney impairment in patients with T1DM: insights from annals initiative. Diabetol Metab Syndr 31; 10: 60, 2018.
  23. Hill CJ, Cardwell CR, Patterson CC, et al. Chronic kidney disease and diabetes in the national health service: a cross-sectional survey of the U.K. national diabetes audit. Diabet Med 31: 448-454, 2014.
  24. Molitch ME, Steffes M, Sun W, et al.; Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Group. Development and progression of renal insufficiency with and without albuminuria in adults with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial and the epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care 33: 1536-1543, 2010.
  25. Krolewski AS. Progressive renal decline: the new paradigm of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 38: 954-962, 2015.
  26. Perkins BA, Ficociello LH, Ostrander BE et al. Microalbuminuria and the risk for early prpgressive renal function decline in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol 18: 1353-1361, 2007.
  27. Krolewski AS, Niewczas MA, Skupien J, et al. Early progressive renal decline precedes the onset of microalbuminuria and its progression to macroalbuminuria. Diabetes Care 37: 226-234, 2014.
  28. Merchant ML, Perkins BA, Boratyn GM, et al. Urinary peptidome may predict renal function decline in type 1 diabetes and microalbuminuria. J Am Soc Nephrol 20: 2065-2074, 2009.
  29. Skupien J, Warram JH, Smiles AM, et al. The early decline in renal function in patients with type 1 diabetes and proteinuria predicts the risk of end-stage renal disease. Kidney Int 82: 589-597, 2012.
  30. Skupien J, Warram JH, Smiles AM, et al. Patterns of estimated glomeriular filtration rate decline leading to end-stage renal disease in type 1 diabetes. Diabetes Care 39: 2262-2269, 2016.
  31. Krolewski AS, Bonventre JV. High risk of ESRD in type 1 diabetes: new strategies are needed to retard progressive renal function decline. Semin Nephrol 32: 407-414, 2012.
  32. Krolewski AS, Gohda T, Niewczas MA. Progressive renal decline as the major feature of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Clin Exp Nephrol 18: 571-583, 2014.
  33. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 348: 2285-2293, 2003.
  34. Giorgino F, Laviola L, Cavallo Perin P, et al. Factors associated with progression to macroalbuminuria in microalbuminuric Type 1 diabetic patients: the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia 47: 1020-1028, 2004.
  35. Krolewski AS, Skupien J, Rossing P, et al. Fast renal decline to end-stage renal disease: an unrecognized feature of nephropathy in diabetes. Kidney Int 91: 1300-1311, 2017.
  36. Garofolo M, Russo E, Miccoli R, et al. Albuminuric and non-albuminuric chronic kidney disease: association with major vascular outcomes risk and and all-cause mortality. J Diabetes Complications 32: 550-557, 2018.
  37. Vistisen D, Andersen GS, Hulman A, et al. Progressive Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate in Patients With Diabetes After Moderate Loss in Kidney Function-Even Without Albuminuria. Diabetes Care 42: 1886-1894, 2019.
  38. Lane PH, Steffes MW, Mauer SM. Glomerular structure in IDDM women with low glomerular filtration rate and normal urinary albumin excretion. Diabetes 41: 581-586, 1992.
  39. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. Low glomerular filtration rate in normoalbuminuric type 1 diabetic patients: an indicator of more advanced glomerular lesions. Diabetes 52: 1036-1040, 2003.
  40. Ficociello LH, Rosolowsky ET, Niewczas MA, et al. High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes: results of a 6-year follow-up. Diabetes Care 33: 1337-1343, 2010.
  41. Yu MA, Sánchez-Lozada LG, Johnson RJ, et al. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. J Hypertens 28: 1234-1242, 2010.
  42. Maahs DM, Caramori L, Cherney DZ, et al.; PERL Consortium. Uric acid lowering to prevent kidney function loss in diabetes: the preventing early renal function loss (PERL) allopurinol study. Curr Diab Rep 13: 550-559, 2013.
  43. Afkarian M, Polsky S, Parsa A, et al.; PERL Study Group. Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Study: A Randomized Double-Blinded Trial of Allopurinol-Rationale, Design, and Baseline Data. Diabetes Care 42: 1454-1463, 2019.
  44. Skupien J, Warram JH, Niewczas MA, et al. Synergism between circulating tumor necrosis factor receptor 2 and HbA(1c) in determining renal decline during 5-18 years of follow-up in patients with type 1 diabetes and proteinuria. Diabetes Care 37: 2601-2608, 2014.
  45. Gohda T, Niewczas MA, Ficociello LH, et al. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict stage 3 CKD in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol 23: 516-524, 2012.
  46. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Association of urinary inflammatory markers and renal decline in microalbuminuric type 1 diabetics. J Am Soc Nephrol 19: 789-797, 2008.
  47. Nowak N, Skupien J, Niewczas MA, et al. Increased plasma kidney injury molecule-1 suggests early progressive renal decline in non-proteinuric patients with type 1 diabetes. Kidney Int 89: 459-467, 2016.
  48. Krolewski AS, Warram JH, Forsblom C, et al. Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes. Diabetes Care 35: 2311-2316, 2012.
  49. Forsblom C, Moran J, Harjutsalo V, et al,; FinnDiane Study Group. Added value of soluble tumor necrosis factor-α receptor 1 as a biomarker of ESRD risk in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 37: 2334-2342, 2014.
  50. Pavkov ME, Nelson RG, Knowler WC, et al. Elevation of circulating TNF receptors 1 and 2 increases the risk of end-stage renal disease in American Indians with type 2 diabetes. Kidney Int 87: 812-819, 2015.
  51. Colombo M, Valo E, McGurnaghan SJ et al.; on behalf of the FinnDiabe Study Group and the Scottish Diabetes Research Network (SDRN) Type 1 Biosource Collaboration. Diabetologia 62: 1616-1627, 2019.
  52. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. A signature of circulating inflammatory proteins and development of end-stage renal disease in diabetes. Nature Medicine 25: 805-813, 2019.
  53. Coresh J, Heerspink HJL, Sang Y, et al; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium and Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Change in albuminuria and subsequent risk of end-stage kidney disease: an individual participant-level consortium meta-analysis of observational studies. Lancet Diabetes Endocrinol 7: 115-127, 2019.
  54. Heerspink HJL, Greene T, Tighiouart H, et al; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Change in albuminuria as a surrogate endpoint for progression of kidney disease: a meta-analysis of treatment effects in randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol 7: 128-139, 2019.
  55. Pugliese G, Penno G, Natali A, et al. Diabetic kidney disease: new clinical and therapeutic issues. Joint position statement of the Italian Diabetes Society and the Italian Society of Nephrology on “The natural history of diabetic kidney disease and treatment of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes and impaired renal function. J Nephrol 2019, Oct 2, doi: 10.1007/s40620-019-00650-x.