Depressione e diabete: miglioramento del compenso glicemico al di là della terapia ipoglicemizzante

Silvia Irina Briganti1, Rocky Strollo1,2

1Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università Campus Bio-Medico di Roma;

2Ambulatorio di Endocrinologia e Malattie Metaboliche dell’Università Campus Bio-Medico di Roma, Casa della Salute Ceccano ASL FR, Ceccano (FR)

 

DOI: https://doi.org/10.30682/ildia1904g

 


PREMESSA

I disturbi depressivi costituiscono un insieme di condizioni cliniche psichiatriche caratterizzate da una tristezza grave e/o persistente tale da interferire con le attività di vita quotidiane. La causa determinante i disturbi depressivi non è ancora stata identificata con certezza, tuttavia fattori psico-sociali, genetica e disfunzioni neuro-trasmettitoriali e neuro-endocrine concorrono a determinare tali disturbi. Insorgono prevalentemente in soggetti di età giovane, tra i 20 e i 30 anni, con maggiore frequenza nel sesso femminile. Le donne sembrerebbero maggiormente a rischio di sviluppare disturbi depressivi per la maggiore esposizione allo stress quotidiano, per una maggiore espressione di enzimi mono-amino-ossidasi che degradano i neuro-trasmettitori coinvolti nella regolazione dell’umore, e per una maggiore frequenza di disfunzioni endocrine correlate al ciclo mestruale, alla menopausa e alla funzione tiroidea. La classe dei disturbi depressivi comprende una serie di sottocategorie, di cui le più frequenti nella popolazione sono rappresentate dal disturbo depressivo maggiore e dal disturbo depressivo persistente. La diagnosi è essenzialmente clinica e anamnestica, supportata da criteri che permettono di identificare il sottotipo di disturbo depressivo.

Il disturbo depressivo maggiore si individua in presenza di almeno 5 dei seguenti criteri per un periodo di almeno due settimane consecutive (tra i criteri individuati alla diagnosi deve essere presente almeno uno tra umore depresso e assenza di interesse e/o piacere):

  • umore depresso per la maggior parte del giorno;
  • marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte o quasi tutte le attività per la maggior parte del giorno;
  • significativo (>5%) aumento o perdita di peso oppure diminuzione o aumento dell’appetito;
  • insonnia o ipersonnia;
  • agitazione o rallentamento psicomotorio osservato da altri (non auto-riferito);
  • astenia o perdita di energia;
  • sentimenti di autosvalutazione o di colpa eccessivi o inappropriati;
  • diminuita capacità di pensare o concentrarsi o indecisione;
  • pensieri ricorrenti di morte o di suicidio, un tentativo di suicidio, o un piano specifico per effettuarlo (1-2).

Il disturbo depressivo persistente si individua in presenza di un umore depresso che persista da oltre 2 anni in associazione a 2 dei seguenti criteri:

  • scarso appetito o iperfagia;
  • insonnia o ipersonnia;
  • scarsa energia o stanchezza;
  • bassa autostima;
  • scarsa concentrazione o difficoltà a prendere decisioni;
  • sentimenti di disperazione.

Il trattamento può essere medico, psicoterapico o combinato. Tra le diverse categorie farmacologiche è possibile annoverare gli antidepressivi triciclici, gli inibitori delle mono-amino-ossidasi, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina e gli inibitori non selettivi del reuptake della serotonina e della noradrenalina, in trattamento singolo o in combinazione (3).

 

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Figura 1

Storia clinica di MB, uomo di 63 anni

Anamnesi familiare: positiva per diabete (genitori con diabete tipo 2 in terapia insulinica multi-iniettiva), positiva per patologie cardiovascolari (madre pregresso STEMI).

Anamnesi fisiologica: nato a termine. Fumatore di 20 sigarette al giorno da oltre 20 anni. Alvo regolare. Diuresi fisiologica. Nega allergie. Non segue regime dietetico controllato. Non pratica attività fisica regolare.

Patologie concomitanti e/o pregresse: HBV positivo; pregressa gastroduodenite erosiva.

Raccordo anamnestico: MB è affetto da diabete tipo 2 con diagnosi nota da 18 anni e presenta fattori di rischio cardiovascolari multipli: obesità di I grado, ipertensione arteriosa essenziale (in terapia con candesartan e lacidipina), dislipidemia mista (in terapia con simvastatina e omega tre), fumo di sigaretta. Nel corso degli anni il paziente ha sviluppato molteplici complicanze croniche del diabete: retinopatia sottoposta a terapia laser, nefropatia diabetica incipiente, cardiopatia ischemica (IMA nel 2013 con impianto di triplice stent), e arteriopatia obliterante degli arti inferiori.

Il paziente inizialmente trattato con ipoglicemizzanti orali per circa nove anni, giunge la prima volta nel nostro centro nel 2010, quando, per scompenso glicemico (HbA1c 10.8%), si decide di sospendere la terapia orale (metformina 1.7 gr/die; glimepiride 6 mg/die; pioglitazone 30 mg/die) e introdurre terapia insulinica multiniettiva. Successivamente, al persistere di un controllo glicemico non soddisfacente (HbA1c 8.9%), la terapia insulinica multiniettiva viene convertita in terapia con microinfusore. L’ottimizzazione della terapia insulinica permette di ottenere inizialmente un controllo glicemico discreto (HbA1c 7.5%), cui segue un progressivo peggioramento negli anni successivi con valori di HbA1c che si assestano tra 8% e 9%. Nel corso dei controlli si prova a potenziare la terapia diabetologica con farmaci non insulinici senza successo a causa della scarsa tolleranza a dosaggi di metformina superiori a 1000 mg/die, e ad eventi avversi genito-urinari all’inibitore dell’SGLT-2 empagliflozin. Il paziente continua ad effettuare controlli diabetologici a cadenza trimestrale (se opportuno a intervalli anche più frequenti), segue periodiche valutazioni nutrizionistiche da parte di personale specializzato, e continua ad essere compliante alla terapia con microinfusore di insulina integrato al Continuous Glucose Monitoring (CGM).

Nel tempo il paziente sviluppa sintomi depressivi progressivamente sempre più invalidanti, con notevoli ripercussioni nella gestione delle attività quotidiane, isolamento sociale, disturbi del sonno e una verosimile difficoltà nel seguire un regime alimentare stabile. Nel maggio 2018 si assiste ad un ulteriore peggioramento del controllo glicemico (HbA1c 8.8%) e iperglicemie persistenti (con valori mediamente compresi tra 300 e 400 mg/dl). Al persistere dello scompenso glicemico nonostante l’incremento della posologia insulinica (fabbisogno insulinico 1.3 U/kg/die) e nel sospetto di problematiche tecniche legate all’uso del microinfusore si decide di ripristinare la terapia insulinica multi-iniettiva con Aspart (55 UI/die) e Glargine (60 UI/die). Al successivo follow-up si registrano una rapida discesa dell’HbA1c (7.5% vs. 8.8% nell’arco di circa un mese) e la normalizzazione delle glicemie sia pre- che post-prandiali (Time in range, 14 giorni, al Flash Glucose Monitoring = 90%) nonostante una paradossale e netta riduzione del fabbisogno insulinico di oltre il 60% (0.5 U/kg/die vs. 1.3 U/kg/die). A seguito di approfondita anamnesi il paziente riferisce di aver introdotto, dopo valutazione specialistica, terapia antidepressiva (sertralina 50 mg/die, alprazolam 0.5 mg/die) con netto beneficio sul proprio tono dell’umore. Sebbene non quantificabile, il paziente riferisce piccoli miglioramenti dello stile di vita soprattutto in termini di attività fisica. La possibile correlazione tra il miglioramento del controllo glicemico e l’inserimento della terapia antidepressiva viene avvalorata da un transitorio peggioramento delle glicemie capillari in seguito a sospensione della terapia antidepressiva, e al nuovo miglioramento dopo ripresa di quest’ultima. Il beneficio sul controllo glicemico periste anche al controllo successivo dopo altri due mesi (Time in range, 14 giorni, al Flash Glucose Monitoring = 84%), a cui si associa un ulteriore beneficio anche in termini di peso corporeo, con calo ponderale complessivo di circa 7 kg (87.6 vs. 94.9 kg; BMI 30 vs. kg/m2 vs. 32.7 kg/m2) (Tab. 1).

 

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Tabella 1

1° QUESITO

Esiste un’associazione tra diabete e depressione?

I pazienti affetti da diabete mellito, sia di tipo 1 che di tipo 2, presentano un rischio di sviluppare un disturbo depressivo superiore al doppio di quello della popolazione sana di controllo. Circa il 20-30% dei pazienti diabetici va incontro a depressione. Considerando che nel mondo sono oltre 400.000 milioni i pazienti affetti da diabete, è evidente come tra le categorie di pazienti affetti da patologie croniche, la prevalenza maggiore di depressione si riscontri proprio tra i pazienti diabetici (4-6). Non è chiaro se il movente patogenetico iniziale sia rappresentato dal diabete o dalla depressione, è più probabile che le due patologie svolgano un reciproco ruolo concausale. Il diabete e le sue complicanze, sia macroangiopatiche (IMA, ictus cerebri) che microangiopatiche (retinopatia diabetica, disfunzione erettile) può determinare nel paziente una serie di turbamenti psichici che possono sfociare nell’ansia e/o nella depressione in relazione al grado di disabilità acquisito e di dipendenza dalle cure necessarie per la gestione della malattia, soprattutto nei pazienti che effettuano terapia insulinica e che spesso necessitano di assistenza per la somministrazione dei farmaci e/o per la gestione delle possibili ipoglicemie. Al tempo stesso la depressione è caratterizzata da disregolazioni consistenti dei principali assi neuro-endocrini dell’organismo, come l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che determinano disfunzioni nella regolazione dei processi biochimici che sottendono l’equilibrio tra rilascio e reuptake di glucosio, con potenziali effetti diabetogeni (7-9).

2° QUESITO

In che modo può la depressione influenzare l’andamento glicemico nel paziente diabetico?

La depressione nei pazienti diabetici influisce negativamente sulla capacità di adattamento del paziente alla propria patologia e ne accentua le limitazioni sugli interessi e sullo svolgimento delle ordinarie attività quotidiane. Il paziente diabetico e depresso ha maggiori difficoltà nel seguire un adeguato regime dietetico, è spesso sedentario e soffre di disturbi del sonno, con frequenti inversioni del ritmo sonno-veglia. La depressione, inoltre, agisce direttamente sul sistema cardio-vascolare per effetto dello squilibrio neuro-trasmettitoriale che la caratterizza, aumentando e accelerando lo sviluppo di complicanze micro- e/o macro-angiopatiche e raddoppiando la mortalità per eventi cardiaci. Inoltre, il trattamento con farmaci antidepressivi esercita un effetto positivo non solo sulla sintomatologia depressiva, ma anche sul controllo glicemico, mediante meccanismi ancora poco conosciuti che sembrerebbero comunque indipendenti dal peso corporeo e dal miglioramento dello stile di vita e che potrebbero includere modifiche nell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, nei recettori ippocampali per i glucocorticoidi, nel sistema nervoso autonomo e nei processi immunitari e infiammatori (8, 10).

3° QUESITO

Come è possibile individuare, tra i pazienti diabetici, quelli affetti o a rischio di disturbo depressivo?

In sede di visita diabetologica, con cadenza più o meno regolare, il paziente andrebbe sottoposto a delle semplici domande di screening per individuare soggetti potenzialmente affetti da depressione ed avviarli a videat specialistico psichiatrico. Le domande dovrebbero essere orientate a individuare una eventuale deflessione dell’umore (ad es. nell’ultimo mese ha avuto la sensazione di sentirsi giù o senza speranza?) o uno stato di assenza di sensazione di piacere (ad es. nell’ultimo mese ha avuto la sensazione di avere poco interesse per le proprie attività?). In caso di risposta negativa a entrambe le domande, lo screening è negativo. In caso di risposta affermativa a entrambe le domande è pressoché possibile diagnosticare un disturbo depressivo e indirizzare il paziente a videat specialistico. La risposta affermativa ad una sola delle domande suggerisce la necessità di un approfondimento diagnostico, con strumenti specificamente approntati e validati, quali il Personal Health Questionnaire (PHQ) (Fig. 1), sviluppato per l’individuazione dei disturbi depressivi in accordo ai criteri diagnostici della Decima Revisione della Classificazione Internazionale delle Malattie (11-13).

BIBLIOGRAFIA

  1. Ghasemi M, Phillips C, Fahimi A, et al. Mechanisms of action and clinical efficacy of NMDA receptor modulators in mood disorders. Neurosci Biobehav Rev 80: 555-572, 2017.
  2. Coryell W, MD, Carver College of Medicine at University of Iowa, Merck Manual of Diagnosis and Therapy XIXth edition.
  3. Piccinelli M. Farmaci antidepressivi. Vademecum per l’impiego clinico. Milano: Springer Verlag Italia 2007.
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  5. Edge LE, Zheng D, Simpson K. Comorbid depression is associated with increased health care use and expenditures in individuals with diabetes. Diabetes Care 25: 464-470, 2002.
  6. Williams MM, Clouse RE, Lustman PJ. Treating depression to prevent diabetes and its complications: understanding depression as a medical risk factor. Clinical Diabetes 24: 264-273, 2006.
  7. Talbot F, Nouwen A. A review of the relationship between depression and diabetes in adults. Diabetes Care 23: 1556-1562, 2000.
  8. Passamonti M, Fraticelli C, Piccinelli M, Pigni M. Sindrome depressiva e diabete mellito: una rilevante associazione. Media 4: 9-16, 2004.
  9. Chapman DP, Perry GS, Strine TW. The vital link between chronic disease and depressive disorders. Prev Chronic Dis 2: 1-10, 2005.
  10. Lustman PJ, Williams MM, Sayuk GS, Nix BD, Clouse RE. Factors influencing glycemic control in type 2 diabetes during acute and maintenance-phase treatment of major depressive disorder with bupropion. Diabetes Care 30: 459-466, 2007.
  11. Arroll B, Khin N, Kerse N. Screening for depression in primary care with two verbally asked questions: cross sectional study. BMJ 327: 1144-1146, 2003.
  12. Rizzo R, Piccinelli M, Mazzi MA, Bellantuono C, Tansella M. The Personal Health Questionnaire: a new screening instrument for detection of ICD-10 depressive disorders in primary care. Psychol Med 30: 831-840, 2000.
  13. Rubin RR, Ciechanowski P, Egede LE, Lin EH, Lustman PJ. Recognizing and treating depression in patients with diabetes. Curr Diab Rep 4: 119-125, 2004.