Ruolo di HIF-1α nelle alterazioni del metabolismo energetico cellulare indotte dal glucosio

Funzione mitocondriale e metabolismo energetico giocano un ruolo chiave nella patogenesi delle complicanze vascolari. Tuttavia, il ruolo della produzione mitocondriale di ROS associato all’iperglicemia è stato confutato. Esiste quindi l’esigenza di identificare nuovi istigatori e potenziali target terapeutici. Recentemente, abbiamo dimostrato che la protezione dal danno macrovascolare fornita dalla carnosina (CAR) si accompagna alla completa inibizione della sovraregolazione di HIF-1 associata al diabete. Ruolo principale di HIF-1 è commutare il metabolismo del glucosio dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi, un fenomeno biochimico critico anche nell’ infiammazione. Scopo dello studio era indagare a) il ruolo di HIF-1 nelle alterazioni del metabolismo energetico e nell’attivazione delle risposte cellulari endoteliali (HUVEC) e macrofagiche (HMac) indotte dall’alto glucosio (HG); b) i meccanismi molecolari coinvolti nella modulazione di HIF-1 e nella protezione fornita dalla CAR. L’HG induceva l’espressione genica (~80%), la traslocazione nucleare (~4 volte) e l’attività (gene reporter assay) di HIF-1α nelle HUVEC. Questi effetti erano accompagnati da un aumento dell’espressione di VCAM-1 e MCP-1 (~4 e 3 volte, rispettivamente). Nei HMac, l’HG induceva un aumento (~2 volte) della secrezione di TNF-α indotta dal lipopolisaccaride. Il metilgliossale, intermedio carbonilico reattivo della glicolisi, mimava gli effetti dell’HG. Il trattamento con CAR, un efficiente scavenger di specie carboniliche, preveniva completamente l’induzione di HIF-1α e riduceva l’espressione di VCAM-1 e MCP-1 (~-50% per entrambi) nelle HUVEC e la secrezione macrofagica di TNF-α (~-80%) indotte dall’HG. L’analisi bioenergetica evidenziava uno shift dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi in presenza di HG, dato confermato dalla variazione di GLUT1 ed esochinasi e dei marcatori della funzione (PDK1) e biogenesi (PGC-1α) mitocondriale. Anche questi effetti erano prevenuti dalla CAR. In conclusione, l’attivazione di HIF-1α, mediata dai prodotti carbonilici intermedi della glicolisi, innesca le alterazioni biochimiche coinvolte nell’attivazione delle risposte cellulari pro-infiammatorie indotte dall’HG. La CAR inibisce l’induzione di HIF-1α attraverso l’intrappolamento degli intermedi reattivi tossici della glicolisi.