Reversibilità del danno beta cellulare e associazione con le variazioni del trascrittoma

Condizioni di gluco-lipotossicità (cGLT) riducono la secrezione insulinica glucosio-stimolata (SIGS) e inducono morte beta cellulare, contribuendo allo sviluppo del diabete di tipo 2 (DT2). Non è noto se queste alterazioni siano reversibili. Questo studio ha valutato gli effetti di differenti cGLT su isole pancreatiche umane (IP), la possibile reversibilità del danno e le relative modificazioni del trascrittoma. IP isolate da 26 donatori non diabetici sono state incubate senza (Ctrl) o con: palmitato 0,5 mM (P); glucosio 11,1 mM (g); glucosio 22,2 mM (G); P+g; P+G, palmitato+oleato 1 mM, (1:2, P+O); P+O+g; P+O+G. La SIGS e il trascrittoma delle IP sono stati studiati due giorni dopo l’isolamento (G2), dopo 48 ore di esposizione (G4) alle cGLT, e dopo ulteriori 4 giorni di coltura (G8) in Ctrl (wash-out, G8-WO). L’RNA (RIN>=7,9) è stato sequenziato con il sistema Illumina HiSeq250 (RNAseq). Rispetto a G2, SIGS a G4 si riduceva significativamente nelle IP esposte a P, G, P+g, P+G e P+O+G, e non si modificava per le altre condizioni. A G8-WO, SIGS si normalizzava nelle IP pre-esposte a P, G e P+g, ma non per quelle coltivate con P+G e P+O+G. L’RNAseq ha evidenziato specifiche variazioni del trascrittoma a G4 nelle IP esposte a P e P+G, comprendenti funzioni cellulari e meccanismi di sopravvivenza. A G8-WO, il recupero funzionale delle IP pre-esposte a P si associava a modificazioni del trascrittoma, incluse le categorie MODY, trasportatori ABC, via del segnale insulinico, via del calcio (iperespresse in G8-WO rispetto a G4), e Notch, Wnt e apoptosi (ridotti dopo wash-out). Nella condizione G+P, al persistere del danno funzionale a G8-WO vs G4, si associava trascrittoma praticamente invariato. In conclusione: 1) varie cGLT alterano SIGS da IP in maniera diversa a seconda della concentrazione e combinazione dei fattori stressogeni; 2) la reversibilità del danno funzionale delle IP è possibile dopo rimozione di alcune, ma non tutte, le cGLT; 3) variazioni del trascrittoma sono associate con il recupero della funzione secretoria, e potrebbero rappresentare dei potenziali target per prevenire e/o curare il DT2.
Supportato da Janssen R&D, Spring House PA, USA