I meccanismi che nel diabete regolano l’espressione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), enzima chiave nell’omeostasi vascolare, non sono ancora del tutto noti. In cellule endoteliali (HUVEC) 25 mM di glucosio per 48 ore (HG) incrementano (vs HUVEC esposte a glucosio 5mM, NG) sia i livelli di eNOS che di SIRT1, enzima ad attività deacetilasica (HDAC) che modula lo stato di acetilazione di istoni e fattori di trascrizione in risposta allo stato metabolico cellulare.
Poiché i meccanismi di adattamento cellulare sono controllati da un costante equilibrio tra enzimi ad attività acetilasica (HAT) ed enzimi ad attività HDAC, abbiamo investigato se anche i livelli di p300, un coattivatore trascrizionale ad attività HAT, venissero modulati da HG.
In HG abbiamo effettivamente osservato un aumento significativo dell’espressione totale e nucleare di p300 (p<0.05), associato alla modulazione di suoi noti substrati: aumento dell’espressione totale e nucleare e dei livelli di acetilazione di FoxO1 ed aumento della traslocazione nucleare di NF-kB p65 (p<0.05). Entrambi questi fattori di trascrizione possono potenzialmente contribuire all’aumentata trascrizione di eNOS. Dette modificazioni osservate in HG, inclusa l’aumentata espressione di eNOS, venivano inibite (p<0.05) dal pre-trattamento delle cellule con Acido Anacardico 20 µM, un inibitore specifico di p300, suggerendo che la trascrizione di eNOS è regolata dall’attività di enzimi ad azione HAT, tra cui p300. In tale modello cellulare l’aumento dei livelli dell’enzima HDAC SIRT1 in seguito ad esposizione prolungata ad HG potrebbe essere quindi il risultato di un meccanismo di compenso cellulare in risposta all’aumento dell’attività HAT di p300 e del conseguente aumento della acetilazione di FoxO1 ed NF-kB implicate nella modulazione della espressione di eNOS.
Questi dati espandono le informazioni disponibili sui meccanismi coinvolti nella modulazione, da parte dell’iperglicemia, dell’espressione ed attività di eNOS, alla base dell’alterata biodisponibilità vascolare di Ossido di Azoto in questa condizione.