Introduzione e scopo: gli effetti detrimenti della lipotossicità -meccanismo chiave nella insulino-resistenza ed associato rischio di diabete mellito tipo 2 (DM2) e cardiovascolare (CV)- si esplicano anche sulle cellule mieloidi angiogeniche (MAC, note anche come progenitrici endoteliali), la cui ridotta funzione e biodisponibilità sono predittive di mortalità CV. Abbiamo dimostrato che concentrazioni fisiologiche di acido stearico (SA) inducono infiammazione JNK-mediata, stress ossidativo e lipoapoptosi. In questo modello sperimentale abbiamo testato l’ipotesi che gli inibitori di SGLT2 (SGLT2i) migliorino la lipotossicità SA-indotta nelle MAC ed il possibile coinvolgimento dello scambiatore Na+/H+ (NHE), recentemente ipotizzato quale trasduttore alla base della ridotta mortalità CV indotta dagli SGLT2i nel DM2. Metodi: le MAC, isolate coltivando i linfomonociti di donatori sani su fibronectina in terreno endoteliale (EGM-2) per 7 giorni, sono state incubate con SA (100µM) con/senza SGLT2i (empagliflozin -EMPA- e dapagliflozin -DAPA- da 1 a 100μM) per valutare gli effetti su: espressione di marcatori infiammatori e di stress ossidativo (qPCR), attivazione di JNK (western blot) ed apoptosi (attivazione caspasi 3 e 7). Il potenziale coinvolgimento di NHE è stato valutato mediante inibizione di NHE con amiloride e cariporide in MAC trattate con SA. Risultati: EMPA e DAPA (100μM) riducevano l’espressione SA-indotta di IL-1β, IL-8, TNF-α e MCP-1 (p<0.005 vs SA) in maniera JNK indipendente, e lo stress ossidativo (SOD2, TXN, HO1), similmente al trattamento con l’antiossidante N-acetilcisteina (p<0.05 vs SA). SGLT2 non è risultato espresso nelle MAC a differenza di NHE (isoforme 1,6-9). L’inibizione aspecifica di NHE con amiloride, ma non con cariporide (NHE1 selettiva), mimava gli effetti anti-infiammatori di EMPA (p<0.05). Conclusioni: la ridotta lipotossicità di EMPA e DAPA nelle MAC, verosimilmente mediata dall’inibizione di NHE, suggerisce un possibile meccanismo SGLT2-indipendente di protezione CV mediata dalle gliflozine.