L’ATP extracellulare (eATP) si lega al recettore purinergico P2X7R espresso su vari tipi cellulari. La nostra ipotesi è che ATP rilasciato dalle beta cellule pancreatiche, in seguito a insulti di diversa natura, attivi P2X7R espresso sui linfociti e possa rappresentare il primum movens nell’insorgenza di diabete di tipo 1 (T1D). Analizzando le coorti di pazienti del Genetics of Kidneys in Diabetes (GoKind, n=1705) e dell’Exome Sequencing Project (n=4300), abbiamo identificato due SNPs di P2X7R che si associano alla perdita di funzione del recettore con un effetto protettivo nello sviluppo del T1D. All’analisi citofluorimetrica, le cellule effettrici T CD8+ di pazienti con T1D di recente insorgenza, esprimono alti livelli di P2X7R rispetto a quanto osservato in soggetti non diabetici. In vitro, l’eATP misurato tramite bioluminescenza/fluorescenza, è rilasciato ad alti livelli sia dalle isole pancreatiche umane che da quelle murine in condizioni di alto glucosio (20 mM) e/o di infiammazione (IL-1beta+IFN-gamma), e P2X7R è up-regolato sulle cellule T CD8+. L’inibizione di P2X7R con oxidized-ATP, determina un’importante riduzione della risposta autoimmune mediata dalle cellule T CD8+ in vitro (Elispot) e ritarda l’insorgenza del diabete nei topi NOD in vivo. La proteina ricombinante sP2X7R da noi creata abolisce la risposta autoimmune delle cellule T CD8+ in vitro modificando il loro profilo metabolico (Seahorse metabolic assay). In conclusione, l’attivazione del pathway eATP/P2X7R facilita l’insorgenza del T1D aumentando il pool di cellule T CD8+ autoreattive e quindi può rappresentare un nuovo target terapeutico nel trattamento del T1D.