Recenti studi hanno dimostrato l’esistenza di un controllo ormonale delle Cellule Staminali del Colon (CoSC) in individui con Diabete di Tipo 1 (T1D) di lungo corso e disturbi intestinali (Enteropatia Diabetica, DE). L’asse IGFBP3/TMEM219 è disfunzionale nella DE, ma non è ancora chiaro se esso sia l’unico fattore coinvolto. In questo lavoro, analisi di proteomica e test mirati rivelano che Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2 (IGFBP2), che lega l’Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-I) libero, è una delle proteine circolanti a bassa concentrazione che più aumentano nei pazienti con T1D di lungo corso. I livelli di IGFBP2 correlano con i sintomi intestinali di DE. Abbiamo quindi studiato l’effetto di IGFBP2 sulle CoSC in vitro utilizzando il test dei mini-gut ed osservato che l’aggiunta di IGFBP2 riduce notevolmente le proprietà auto-rigeneranti delle CoSC. Inoltre, analisi trascrittomiche hanno rivelato un’alterazione del pattern metabolico cellulare nei mini-gut esposti ad IGFBP2 ed una diminuzione dei marcatori di staminalità (EPHB2, LGR5, ALDH). Evidenti erano anche la riduzione dei livelli di mRNA e proteine CoSC-specifiche (valutate mediante immunofluorescenza, western blot e FACS) e l’incapacità di CoSC diabetiche di generare mini-gut in vitro. Diversi recettori noti di IGFBP2 sono attualmente in studio come potenziali regolatori molecolari dell’omeostasi delle CoSC mediata da IGFBP2, nonché una serie di potenziali ligandi ancora ignoti, che saranno identificati mediante un approccio combinato di immunoprecipitazione/proteomica. Infine, dopo 8 anni di follow-up a seguito di trapianto di pancreas e rene, il raggiungimento della normoglicemia è accompagnato da una quasi normalizzazione dei livelli sierici di IGFBP2, con un significativo miglioramento nei sintomi di DE. Questi risultati dimostrano che IGFBP2 è una nuova enterostaminina che agisce come ormone regolante l’omeostasi delle CoSC e che è disfunzionale in pazienti con T1D e DE.