Diverse evidenze suggeriscono che HDL e Apolipoproteina A-1 (ApoA1) modulano positivamente la funzione della β-cellula. Tuttavia, i loro effetti sulla funzione α-cellulare sono ignoti. In una coorte di 130 soggetti non diabetici abbiamo osservato una significativa correlazione inversa tra i livelli circolanti di glucagone e i livelli di colesterolo HDL (r=-0.299, p<0.003), dopo correzione per età, sesso, BMI, fumo e terapia ipo-lipemizzante. Per valutare se HDL e ApoA1 avessero effetti diretti sulla sintesi e secrezione di glucagone abbiamo trattato topi CD1 con HDL o ApoA1 (10mg/kg; i.p.) per 3 gg consecutivi. I topi esposti a HDL o ApoA1 mostravano una riduzione del ~30% dei livelli circolanti di glucagone in seguito ad uno stimolo ipoglicemico, rispetto ai controlli (p=0.0001). Per valutare i meccanismi molecolari che sottendono l’effetto inibitorio di HDL e ApoA1, cellule α murine (αTC1 cl.6) sono state pre-incubate per 24h con HDL (32µM) o ApoA1 (20µM) e sono stati misurati i loro effetti sull’espressione dell’mRNA del glucagone. L’esposizione delle cellule αTC1 a bassi livelli di glucosio (2mM) induceva un incremento dell’espressione del glucagone, ridotto del 40% dalla pre-incubazione con HDL e del 47% dall’ApoA1 (p<0.02). Poiché FoxO1 attiva la trascrizione del gene del glucagone, abbiamo valutato gli effetti di HDL e ApoA1 sulla sua deattivazione mediante fosforilazione da parte di Akt. L’esposizione delle cellule αTC1 a HDL e ApoA1 stimolava la fosforilazione sia di Akt che di FoxO1. L’utilizzo dell’inibitore di PI3K (LY294002) o Akt (MA-VIII) bloccava gli effetti inibitori di HDL e ApoA1 sull’espressione e sulla secrezione di glucagone ripristinando la risposta delle cellule αTC1 a bassi livelli di glucosio. È noto che in cellule β-pancreatiche, ApoA1 stimola la secrezione insulinica attraverso il trasportatore ABCA1, che attiva Akt, mentre HDL agisce tramite ABCG1. La riduzione dell’espressione di ABCA1 e ABCG1 mediante selettivi siRNA ha dimostrato che l’effetto inibitorio di ApoA1 era mediato specificamente da ABCA1, mentre quello di HDL richiede l’espressione di entrambi i recettori per raggiungere il massimo effetto. Questi dati suggeriscono un nuovo ruolo di HDL e ApoA1 sull’omeostasi glicidica mediato dai loro effetti sulla funzione α-cellulare.