Gli acidi grassi mono- e polinsaturi esercitano effetti benefici sul sistema cardiovascolare, mentre gli acidi grassi saturi sono stati associati ad aumentata morbilità e mortalità cardiovascolare. La vitalità delle cellule progenitrici cardiache umane (hCPC) e delle cardiosfere umane (hCS) è essenziale per l’omeostasi del tessuto miocardico. Questo studio si è proposto di valutare gli effetti dell’analogo del GLP-1, l’exendin-4, sulla vitalità delle hCPC e delle hCS dopo esposizione agli acidi grassi. Le hCPC, isolate da biopsie di auricola destra, sono state esposte al palmitato, all’oleato o all’acido eicosapentanoico (EPA). Il palmitato, ma non l’oleato o l’EPA, ha indotto apoptosi nelle hCPC, valutata mediante analisi del clivaggio della caspasi-3 e saggio ELISA. Tuttavia, la coincubazione di oleato con palmitato non ha prodotto un aumento dell’apoptosi. Il trattamento col palmitato ha alterato anche la formazione delle hCS, incrementato l’autofagia, evidenziata con la marcatura in vivo degli autofagosomi e con l’aumento dei livelli di LC3-II e beclin-1, l’espressione della ceramide sintasi-5 (CerS5), enzima chiave della sintesi de novo della ceramide, e l’accumulo di ceramide nelle hCPC. L’inibizione biochimica o il silenziamento genico della CerS5 hanno ridotto sia l’apoptosi che l’autofagia indotte dal palmitato. Il trattamento con l’exendin-4 ha preservato l’isolamento delle hCS e ridotto l’incremento della CerS5, la sintesi della ceramide, l’apoptosi e l’autofagia determinate dal palmitato. La co-incubazione con l’antagonista del recettore del GLP-1, l’exendin (9-39), o l’inibizione del suo signaling con gli inibitori di PKA, l’H89 o il PKI, o con il silenziamento genico hanno bloccato la capacità dell’exendin-4 di prevenire l’apoptosi e l’autofagia indotte dal palmitato. In conclusione il palmitato, a differenza dell’oleato e dell’EPA, promuove la sintesi di ceramide, l’apoptosi e l’autofagia nelle hCPC, mentre l’exendin-4 previene le alterazioni delle hCPC e delle hCS indotte dal palmitato. Pertanto, il GLP-1 e i suoi analoghi possono limitare il danno lipotossico nel cuore preservando la vitalità dei progenitori cardiaci.