Background: l’isoforma A (IR-A) del recettore insulinico, è frequentemente iperespressa nelle cellule tumorali dove svolge un ruolo importante nella progressione tumorale e nella resistenza alle terapie agendo da recettore dell’IGF-2, spesso presente nel microambiente tumorale. L’iperespressione di IR-A in cellule tumorali sembra anche avere un ruolo nel rischio oncologico correlato all’iperinsulinemia da insulinoresistenza. In precedenti studi di proteomica, abbiamo identificato, il discoidin domain receptor 1 (DDR1) tra le molecole che legano IR-A dopo stimolo con IGF-2 o insulina. DDR1, un recettore non integrinico del collagene ad attività tirosino-chinasica, è iperespresso in molte neoplasie ed è implicato nella metastatizzazione tumorale. Obiettivi: ci siamo proposti di valutare i meccanismi molecolari e gli effetti funzionali dell’interazione tra DDR1 e IR-A. Risultati: utilizzando cellule di cancro della tiroide e della mammella, caratterizzate da diversi profili di espressione IR-A e DDR1, abbiamo evidenziato, che i due recettori si associano e co-localizzano in seguito alla stimolazione con insulina o IGF-2. Ciò determina un incremento degli effetti biologici quali proliferazione cellulare, invasione e formazione di colonie. Al contrario, il silenziamento di DDR1, mediante siRNA specifici, inibisce marcatamente questi effetti oltre che l’attivazione degli effettori della via di segnale a valle di IR. Risultati analoghi sono stati ottenuti in fibroblasti murini privi di IGF-1R che esprimono solo IR-A. DDR1 è risultato invece inefficace in cellule prive di IR e IGF-IR. Inoltre, abbiamo osservato che DDR1 modula l’espressione di IR a vari livelli regolando sia la trascrizione genica che la degradazione proteica del recettore, indicando che DDR1 è un importante modulatore di IR. Conclusioni: DDR1 è un partner molecolare di IR-A funzionalmente rilevante e un nuovo modulatore dell’espressione di IR.